| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ten artykuł jest bezpośrednio powiązany z następującym/i artykułami:: implikacje dla psychoterapii wspomaganej psychedelicznie neuralne korelaty stanu psychedelicznego określone badaniami fmri z psilocybiną wzmocniony repertuar dynamicznych stanów mózgu podczas doznania psychedelicznego czy była to wizja czy sen na jawie mózg entropiczny - teoria stanów świadomych sygnalizowanych badaniami neuroobrazowania z lekami psychedelicznymi Homologiczne rusztowania funkcjonalnych sieci mózgu(Homological scaffolds of brain functional networks)byG. Petri, P. Expert, F. Turkheimer, R. Carhart-Harris, D. Nutt, P. J. Hellyer, F. VaccarinoOtrzymane 5 sierpień 2014 http://dx.doi.org/10.1098/rsif.2014.0873 © 2014 The Authors. Published by the Royal Society under the terms of the Creative Commons Attribution License http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/, which permits unrestricted use, provided the original author and source are credited.original report: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4223908/pdf/rsif20140873.pdf backup source: http://www.psilosophy.info/resources/rsif20140873.pdf [ tłumaczenie: cjuchu ]
G. Petri1, P. Expert2, F. Turkheimer2, R. Carhart-Harris3, D. Nutt3, P. J. Hellyer4 oraz F. Vaccarino1,5 1 ISI Foundation, Via Alassio 11/c, 10126 Torino, Italy Słowa kluczowe: funkcjonalne sieci mózgu, fMRI, trwała homologia, psilocybina Autor do korespondencji: P. Expert - email: paul.expert@kcl.ac.uk Spis Tresci: StreszczenieSieci, jako efektywne reprezentacje układów złożonych, na długo przyciągnęły naukowców, a teraz przeniknęły do wielu obszarów nauki, wliczając neuroobrazowanie (Bulmore i Sporns 2009 Nat. Rev. Neurosci. 10, 186-198. (doi:10.1038/nrn2618)). Tradycyjnie, struktura sieci złożonych badana była poprzez ich własności statystyczne i metryczne, dotyczące właściwości węzłowych i łącznikowych, np. stopień-rozkładu, centralność węzłowa i modularność. Przebadamy tutaj cechy funkcjonalnych sieci mózgu na poziomie mezoskopowym z nowej perspektywy, która podkreśla rolę niejednorodności w strukturze łączności funkcjonalnych. Można tego dokonać poprzez skupienie się na cechach zestawu obiektów topologicznych - cyklów homologicznych - związanych z ważoną siecią funkcjonalną. Zlewarujemy wykryte informacje topologiczne by określić rusztowania homologiczne, nowy zestaw obiektów przeznaczony do zwięzłego przedstawiania homologicznych cech sieci korelacji i do jednoczesnego uwrażliwienia właściwości homologicznych na teoretyczne metody sieci. Na dowód reguły, zastosujemy te narzędzia do porównania funkcjonalnej aktywności mózgu w stanie spoczynkowym u 15 zdrowych ochotników po dożylnym wlewie placebo oraz psilocybiny - głównego związku psychoaktywnego z magicznych grzybów. Wyniki ukazują, że homologiczne struktury wzorców funkcjonowania mózgu przechodzą dramatyczną zmianę po psilocybinie, charakteryzującą się wystąpieniem wielu struktur przejściowych o niskiej stabilności i małej ilości struktur trwałych, które nie są obserwowane w przypadku placebo. 1. MotywacjaZrozumienie globalnej organizacji mózgu i jej wielkoskalowej integracji pozostaje wyzwaniem dla współczesnych neuronauk. Elegancką ramą dla podejścia do tych pytań jest teoria sieciowa, dzięki swej prostocie i uniwersalności1. W rzeczywistości, w ostatnich latach, sieci stały się wybitnym narzędziem do analizy i do zrozumienia danych neuroobrazowania, pochodzących z bardzo różnych źródeł, takich jak obrazowanie funkcjonalnym rezonansem magnetycznym (fMRI - functional magnetic resonance imaging), elektroencefalografia oraz magnetoencefalografia2,3, także ukazujących potencjał dla zastosowań klinicznych4,5. Naturalnym sposobem podejścia do tych zestawów danych jest obmyślenie zmierzenia dynamicznych podobieństw między mikroskopowymi składowymi i zinterpretowanie go jako siły powiązania między tymi elementami. W przypadku funkcjonalnej aktywności mózgu, często oznacza to zastosowanie pomiarów podobieństwa takich jak (częściowe) korelacje lub koherencja6-8, które stopniowo dają w pełni powiązane, ważone i prawdopodobnie oznaczone macierze przylegania (ang. - signed adjacency matrices). Mimo że większość metryk sieciowych można rozszerzyć do stanu ważonego9-13, połączony efekt kompletnej spójności i wag krawędzi czyni interpretację sieci funkcjonalnych istotnie mocniejszą i uzasadnia szerokie zastosowanie metod progowania ad hoc7,14-18. Jednakże, zaniedbanie słabych powiązań naraża na niebezpieczeństwo kompromisu między kompletnością a klarownością informacji. W rzeczywistości istnieje ryzyko przeoczenia roli, jaką mogą mieć słabe powiązania, jak ukazano to, na przykład, w przypadkach dynamik stanu spoczynkowego19,20, w kontroli poznawczej21 oraz w stanach sieci skorelowanej22. Aby przezwyciężyć te ograniczenia, ostatnio Rubinov i Sporn13,23,24 wprowadzili do sieci funkcjonalnych zestaw sieci uogólnionej i metryki społeczne, które między innymi stosowane były do znalezienia dynamik kontrastowych leżących u podstaw wspominania25 i ośrodków fizjologicznych i funkcjonalnych26. W pracy tej przedstawiamy alternatywne podejście do analizy sieci funkcjonalnych mózgu. Skupimy się na połączonej strukturze łączności i na wagach jako przechwyconych przez homologię sieci. Zestawienie wszystkich słów kluczowych i pojęć wprowadzonych w tej pracy można znaleźć w tabeli 1.
Spis Tresci 2. Od sieci do przestrzeni topologicznych i homologiiHomologia jest niezmiennikiem topologicznym, który charakteryzuje przestrzeń topologiczną X poprzez zliczenie jej dziur i ich wymiarów. Poprzez dziury, rozumiemy puste regiony otoczone częściami tej przestrzeni. Wymiar dziury jest bezpośrednio związany z wymiarem jej granicy. Granica dwuwymiarowej dziury jest jednowymiarową pętlą; trójwymiarowa wewnętrzna część pączka, gdzie następuje wypełnianie, ograniczona jest dwuwymiarową płaszczyzną; dla wymiarów wyższych niż 2, trudnym staje się posiadanie mentalnej reprezentacji dziury, lecz dziury k-wymiarowe wciąż ograniczone są (k-1) wymiarowymi płaszczyznami. W naszej pracy, zaczynamy od sieci i z niej tworzymy przestrzeń topologiczną. Zastosujmy teraz rycinę 1 by pokazać jak postępujemy i jak czynimy rygorystycznym to, co rozumiemy przez granice i dziury.
W sieci takiej, jak ta z ryciny 1a, chcemy by pierścień węzłów (a, b, c, d) był dobrym kandydatem na jednowymiarową granicę, podczas gdy inne pierścienie z trzech węzłów nie powinny stanowić interesujących dziur. Powód tego wyboru pochodzi z formalizacji twierdzenia dziury. Jednym ze sposobów na sformalizowanie tego jest opozycja tego, co określamy rozumieniem gęstej podsieci, w celu podkreślenia regionów o zmniejszonej łączności, tj. dziur. Najbardziej naturalną i konserwatywną definicją, którą możemy zaadaptować dla gęstej podsieci jest definicja kliki, całkowicie połączonego podwykresu27. Ponadto, kliki posiadają istotną właściwość, która będzie ważna później, możliwość bycia zagnieżdżonymi, tj. klika o wymiarze k (k-klika) zawiera wszystkie m-kliki określone jej węzłami z m<k. Stosując tę definicję i wypełniając wszystkie maksymalne kliki, sieć na rycinie 1a można przedstawić tak jak na rycinie 1b: 3-kliki zostają wypełnione, stając się taflami, i jedyną pozostałą, interesującą strukturą jest kwadrat (a, b, c, d). Warto w tym momencie zauważyć, że k-klikę można postrzegać jako k-1 simpleks, tj. jako wypukłą powłokę k-punktów. Nasza reprezentacja sieci może być zatem postrzegana jako topologiczna przestrzeń utworzona ze skończonego zestawu simpleksów, co poprzez konstrukcję spełnia warunek określający typ przestrzeni topologicznych, zwanych abstrakcyjnymi kompleksami simpleksowymi28: każdy element przestrzeni jest simpleksem, a każda z jego płaszczyzn (lub podzestaw w przypadku klik) jest także simpleksem. Warunek ten jest satysfakcjonujący, ponieważ każda klika jest simpleksem, a podzestawami klik są same kliki, a przecięcie dwóch klik wciąż jest kliką. Sytuacja z sieciami ważonymi staje się bardziej skomplikowana. W kontekście sieci ważonej, dziury można rozumieć jako reprezentujące regiony zmniejszonej łączności w odniesieniu do struktury otaczającej.
Rozważ, na przykład, przypadek przedstawiony na rycinie 2a: sieć jest prawie taka sama jak na rycinie 1 z dwoma wyjątkami, tego jak zostały zważone krawędzie, i że posiadają dodatkową, bardzo słabą krawędź między węzłami a i c. Wszystkie krawędzie w cyklu [a, b, c, d] są o wiele silniejsze niż wiązanie (a, c), które zamyka dziurę tworząc kliki (a, b, d) i (b, c, d) [przyp. tłum. - krawędź a-c tworzy (a, b, c) i (a, c, d)] a tym samym wypełniając je. Pętla (e, f, g, h, i) ma podobną sytuację, lecz różnica w wagach krawędzi między wiązaniami wzdłuż cyklu a przecinającymi nie jest tak duża, jak w poprzednim przypadku. Dlatego użytecznym byłoby móc uogólnić podejście ukazane wcześniej dla sieci binarnych z przypadkiem sieci ważonych w taki sposób by być w stanie zmierzyć różnice między tymi dwoma przypadkami (a, b, c, d) i (e, f, g, h, i). Jak pokazano na rycinie 2b, problem ten może być intuicyjnie rozumiany jako stratygrafia w wiązaniowo-ważonej strukturze sieci, gdzie celem jest wykrycie dziur, i zmierzenie ich głębokości gdy pojawią się przy badaniu zakresów wag. Z ryciny 2b, jasno wynika, że dodatkowa korzyść tej metody nad konwencjonalnymi technikami sieci leży w jej zdolności do opisania wzorców mezoskopowych, które współistnieją na różnych skalach intensywności, a zatem do uzupełnienia informacji o społecznej strukturze funkcjonalnych sieci mózgu. Sposób na oszacowanie znaczenia dziur jest podany dzięki trwałej homologii. Ze wszystkimi szczegółami opisujemy ją oraz jej zastosowanie w przypadku sieci ważonych w §3. 3. Trwała homologia sieci ważonychMetoda, którą zaadaptowaliśmy została przedstawiona w odnośnikach 29, 30 i polega na poszerzeniu teorii metrycznej trwałej homologii wprowadzonej pierwotnie w odnośnikach 31, 32. Szczegóły techniczne odnośnie teorii trwałej homologii i tego jak zostały wykonane obliczenia można znaleźć w pracach Carlsson'a, Zomorodian'a oraz Edelsbrunner'a 28, 31-35. Trwała homologia jest nową techniką w topologii obliczeniowej, opracowaną do rozpoznawania kształtu i analizy wysokowymiarowych zestawów danych 36, 37. Była stosowana w bardzo różnych dziedzinach, począwszy od biologii 38, 39 i omówienia sieci sensorowej40 do kosmologii41. Jest to także podobny sposób podejścia do danych mózgowych 42, 43, danych współpracujących44 oraz struktury sieci45. Centralną ideą jest skonstruowanie sekwencji kolejnych przybliżeń pierwotnego zestawu danych postrzeganego jako przestrzeń topologiczna X. Kolejność przestrzeni topologicznych X0, X1, ..., XN, = X jest taka, że Xi ⊆ Xj, ilekroć i<j i nazywana jest filtracją. Wybór odnośnie tego, jak skonstruować filtrację z danych, odpowiada wyborowi rodzaju gogli, wkładanych do przeanalizowania danych. W naszym przypadku, sortujemy wagi krawędzi w kolejności malejącej i stosujemy rangi jako wskaźniki dla podprzestrzeni. Ściślej mówiąc, oznaczamy poprzez Ω=(V, E, ω) sieć funkcjonalną o wierzchołkach V, krawędziach E, oraz wagach ω̄: E → ℝ (przyp. tłum. - ω̄ = omega makron). Następnie rozpatrzymy rodzinę wykresów binarnych Gω=(V, Eω), gdzie krawędź e ∈ E zawarta jest także w Gω jeśli jej waga ωe jest większa niż ω (e ∈ Eω ⇔ ω̄(e)≥ω). Do każdego Gω' dołączamy jego klikę, lub kompleks flagowy κω' to jest kompleks symplicjalny, który zawiera k-simpleks [n0, n1, n2, ... nk-1], ilekroć węzły n0, n1, n2, ... nk-1 określają klikę w Gω27. Podzestawami klik i przecięć klik są same kliki, jak wskazaliśmy w §2, nasz kompleks klikowy jest zatem szczególnym przypadkiem kompleksu symplicjalnego. Rodzina kompleksów {κω} określa filtrację, ponieważ κω ⊆ κ'ω dla ω > ω'. Na każdym kroku, simpleksy w κω dziedziczą swą konfigurację od podstawowej struktury sieciowej, a ponieważ filtracja przesuwa się po wszystkich skalach wagi w kolejności malejącej, dziury wśród tych jednostek stanowią mezoskopowe regiony zmniejszonej łączności funkcjonalnej. Ponadto, podejście to także podkreśla jak właściwości sieci ewoluują wraz z filtracją, zapewniając wglądy odnośnie tego, gdzie i kiedy pojawiają się regiony niższej łączności. Informacja ta jest dostępna, ponieważ możliwe jest prześledzenie każdego cyklu k-wymiarowego w grupie homologicznej Hk. Generator unikalnie identyfikuje dziurę poprzez jej elementy stanowiące, na każdym etapie procesu filtracji. Ważność dziury zakodowana jest w postaci "znaczników czasu" rejestrujących jej narodziny βg oraz wymarcie δg wraz z filtracją {κω}31. Te dwa znaczniki czasu można połączyć by określić trwałość πg = δg - βg dziury, co daje pojęcie o jej znaczeniu pod względem długości życia. Kontynuując analogię przy stratygrafii, βg i δg odpowiadają odpowiednio wierzchowi i spodowi dziury, a πg byłoby jej głębokością. Jak wyżej stwierdziliśmy, generator gik, lub dziura, k-tej grupy homologii Hk jest identyfikowany poprzez jej narodziny i wymarcie wraz z filtracją. Dlatego gik jest opisywane punktem (βg, δg) ∈ ℝ². Standardowym sposobem zsumowania informacji o całej k-tej trwałej grupie homologii jest następnie rozpatrzenie diagramu otrzymanego z wykreślenia punktów odpowiadających zestawowi generatorów. (Mulit)zestaw {(βg, δg)} nazywany jest diagramem trwałości Hk. Na rycinie 2c, ukazujemy diagram trwałości dla sieci ukazanej na rycinie 2a dla H1. Osie oznakowane są wagami w kolejności malejącej. Łatwo sprawdzić, że współrzędne dokładnie odpowiadają pojawianiu się i znikaniu generatorów. Zielone pionowe słupki pokazują trwałość generatora wraz z filtracją. Im dalej punkt jest od diagonalnej (pionowa), tym trwalszy jest generator. W §4, wprowadzamy dwa obiekty, rusztowania homologiczne trwałości i częstotliwości, przeznaczone do zsumowania informacji topologicznej o układzie. Spis Tresci 4. Rusztowania homologicznePo obliczeniu generatorów {gik}i z k-tej trwałej grupy homologii Hk, odpowiedni diagram trwałości zawiera bogactwo informacji, które można zastosować, na przykład, do podkreślenia różnic między dwoma zestawami danych. Pouczające byłoby uzyskanie syntetycznego opisu nieodsłoniętych cech topologicznych w celu zinterpretowania zaobserwowanych różnic pod względem komponentów mikroskopowych, przynajmniej dla niskich wymiarów k. Przedstawiamy tutaj schemat do uzyskania takich opisów poprzez zastosowanie informacji związanej z generatorami podczas procesu filtracji. Ponieważ każdy generator gik związany jest raczej z całą klasą równorzędności aniżeli z pojedynczym łańcuchem simpleksów, potrzebujemy wybrać przedstawiciela dla każdej klasy, stosując przedstawiciela zwróconego przez implementację javaplex46 algorytmu trwałej homologii47. W celu uproszczenia poniższego, stosujemy ten sam symbol gik by nawiązać do generatora i jego cyklu reprezentatywnego. Wykorzystujemy to by określić dwa nowe obiekty, rusztowania homologiczne trwałości oraz częstotliwości ℋ pG oraz ℋ fG wykresu G. Rusztowanie homologiczne częstotliwości jest siecią składającą się ze wszystkich ścieżek cyklu odpowiadających generatorom zwagowanym według ich trwałości. Jeśli krawędź e należy do wielokrotnych cyklów g0, g1, ..., gs, jej waga określona jest jako suma trwałości generatorów: (4,1) Podobnie, określamy rusztowanie homologiczne częstotliwości ℋ fG jako sieć składającą się ze wszystkich ścieżek cyklu odpowiadających generatorom, gdzie tym razem, krawędź e jest ważona poprzez ilość różnych cyklów należących do (4,2) gdzie 1e∈gi jest wskaźnikiem funkcji dla zestawu krawędzi tworzących gi. Dwa rusztowania mają według definicji ten sam zestaw krawędzi, chociaż inaczej ważonych. Dlatego konstrukcja tych dwóch rusztowań podkreśla rolę powiązań, które są częścią wielu i/lub długo trwających cykli, odizolowując odrębne role krawędziów (przyp. tłum. - dop. l. mn. od krawędź, gdyż "krawędzi" może oznaczać dop. l. poj.) w obrębie sieci łączności funkcjonalnej. Trwałe rusztowania kodują ogólne trwanie powiązania poprzez proces filtracji: waga w trwałym rusztowaniu powiązania przynależącego do pewnego zestawu generatorów równa jest sumie trwałości tych cykli. Rusztowanie częstotliwości podkreśla natomiast ilość cykli, do których powiązanie przynależy, dając tym samym kolejny pomiar ważności tej krawędzi podczas filtracji. Wówczas połączona informacja z dwóch rusztowań umożliwia nam odszyfrowanie natury roli, jaką różne powiązania mają w zakresie homologicznych własności układu. Duża całkowita trwałość dla powiązania w trwałym rusztowaniu oznacza, że lokalna struktura otaczająca to powiązanie jest bardzo słaba przy porównaniu z wagą powiązania, podkreślającą powiązanie jako lokalnie silny mostek. Zauważmy, że definicja rusztowań, którą podaliśmy zależy od wybrania specyficznej podstawy grupy homologicznej, a wybór spójnej podstawy jest sam w sobie otwartym problemem, dlatego rusztowania nie są topologicznymi niezmiennikami. Ponadto, możliwe jest dodanie krawędzi do cyklu tuż po jego narodzeniu, w taki sposób, że utworzy ona trójkąt z dwiema krawędziami tworzącymi cykl. W ten sposób, nowa krawędź byłaby częścią najkrótszego cyklu, lecz wartość trwałości rusztowania byłaby błędnie przypisana do dwóch pozostałych krawędzi. Można to na przykład sprawdzić, poprzez monitorowanie współczynnika klastrowania podwykresu cyklu gdy zostaną do niego dodane krawędzie. Sprawdziliśmy ten efekt i stwierdziliśmy, że w ponad 80% przypadków krawędzie nie tworzą trójkątów, co oznaczałoby błąd, lecz zamiast tego tworzone są nowe cykle, których wkład w rusztowanie jest następnie ustanawiany nowym cyklem. Ostatecznie, zauważyliśmy również, że gdy wewnątrz cyklu tworzony jest nowy trójkąt, dwa wybory generatora różnią się dla ścieżki przez trzeci silnie połączony węzeł, dzięki właściwościom operatorów granicznych. Pomimo tej dwuznaczności, ukażemy w dalszym ciągu, że mogą one być użyteczne by zyskać zrozumienie tego, co faktycznie oznaczają topologiczne różnice dzięki obecności homologii w zakresie badanego układu. 5. Wyniki z sieciów fMRIZaczynamy od przetworzonych serii czasowych fMRI (po szczegóły patrz Metody). Liniowe korelacje między regionalnymi seriami czasowymi obliczone zostały po wykowariowaniu wariancji dzięki wszystkim pozostałym regionom oraz wariancji ruchu szczątkowego (residual motion variance) reprezentowanej 24 parametrami ruchu sztywnego, otrzymanymi z przetwarzania wstępnego, dając macierz częściowej korelacji χα dla każdego badanego. Macierze χα zostały następnie przeanalizowane algorytmem opisanym w poprzednich rozdziałach. Obliczyliśmy generatory gi1 pierwszej grupy homologicznej H1 wraz z filtracją. Jak wcześniej wspomniano, każdy z tych generatorów identyfikuje brak łączności mezoskopowej w postaci jednowymiarowego cyklu i może być przedstawiony na wykresie trwałości. Sumujemy ze sobą wykresy trwałości badanych należących do każdej grupy i obliczamy powiązaną gęstość prawdopodobieństwa trwałości (rycina 3). Te funkcje gęstości prawdopodobieństwa stanowią statystyczne sygnatury cech grup H1.
Stwierdziliśmy, że choć wiele cykli w grupach jest porównywalna, dwie gęstości prawdopodobieństwa wyraźnie się różnią (statystyki Kolmogorova-Smirnova: 0,22; wartość-p mniej niż 10-10). Grupa placebo przejawia generatory pojawiające się i trwające przez ograniczony przedział filtracji. W przeciwieństwie do tego, większość generatorów dla grupy psilocybinowej usytuowana jest w dobrze określonym szczycie przy małych wskaźnikach narodzin, wskazując na krótszy średni cykl trwałości. Jednakże, rozkład psilocybiny jest także obdarzony dłuższym ogonem sugerującym istnienie kilku cykli, które są dłużej żywotne w porównaniu z warunkiem placebo, a który ma wpływ na rozkład wagi psilocybinowego rusztowania trwałości. Różnica w zachowaniu dwóch grup jest wyraźna patrząc na funkcje rozkładu prawdopodobieństwa dla trwałości i narodzin generatorów (rycina 4), które obie stwierdzono istotnie różnymi (statystyki Kolmogorova-Smirnova: 0,13; wartość-p<10-30 dla trwałości, oraz statystyki Kolmogorova-Smirnova: 0,14; wartość-p<10-35 dla narodzin).
W celu lepszego zinterpretowania i zrozumienia różnic między dwoma grupami, stosujemy dwie drugorzędne sieci opisane w §4, ℋ fPla i ℋ pPla dla grupy placebo oraz ℋ fPsi i ℋ pPsi dla grupy psilocybinowej. Waga krawędzi w tych drugorzędnych sieciach jest proporcjonalna do całkowitej ilości cykli, których krawędź jest częścią, oraz do całkowitej trwałości tych cyklów, odpowiednio. Uzupełniają one informację daną poprzez rozkład gęstości trwałości, gdzie nacisk kładzie się na zachowanie całego cyklu, z informacją o pojedynczych powiązaniach. W rzeczywistości, indywidualne krawędzie przynależące do wielu cyklów i cyklów długiej trwałości reprezentują funkcjonalnie stabilne powiązania "ośrodkowe". Tak jak przy rozkładzie gęstości trwałości, rusztowania otrzymywane są na poziomie grupowym poprzez zsumowanie informacji o wszystkich badanych w każdej grupie. Sieci te są nieco rzadsze niż oryginalne kompletne sieci χα (5,1) oraz (5,2) i mają porównywalne gęstości. Pierwsza różnica między dwiema grupami staje się widoczna gdy popatrzymy na rozkłady dla wag krawędzi (rycina 5a). W szczególności, wagi ℋ pPla ukazują odcięcie dla dużych wag, podczas gdy wagi ℋ pPsi mają szerszy ogon (statystyki Kolmogorova-Smirnova: 0,06; wartość-p < 10-20; rycina 5a). Co ciekawe, funkcje gęstości prawdopodobieństwa wag rusztowania częstotliwości nie mogą być od siebie odróżnione, rycina 5a (wstawka) (statystyki Kolmogorova-Smirnova: 0,008, wartość-p = 0,72). Te dwa wyniki zebrane razem implikują, że choć krawędzie statystycznie przynależą do tej samej ilości cykli, w rusztowaniu psilocybinowym, istnieją bardzo silne, trwałe powiązania. Różnica między dwoma zestawami rusztowań homologicznych dla dwóch grup staje się jeszcze bardziej widoczna gdy porówna się wagi między częstotliwością a trwałością rusztowań tej samej grupy. Rycina 5b jest wykresem punktowym pomiędzy wagami krawędzi z obu rusztowań dla dwóch grup. Grupa placebo posiada liniową zależność między dwiema wielkościami, co oznacza, że krawędzie, które są trwałe, należą również do wielu cyklów (R2=0,95, nachylenie = 0,23). Choć liniowa zależność wciąż jest racjonalnym dopasowaniem do grupy psilocybinowej (R2=0,9, nachylenie = 0,3), dane w tym przypadku ukazują większe rozproszenie. W szczególności, ukazują, że krawędzie w ℋ f,ppsi mogą być trwalsze/dłużej żywotne niż ℋ f,ppla lecz wciąż pojawiają się w tej samej ilości cykli, tj. częstotliwość powiązania nie przewiduje jego trwałości lub mówiąc wprost: niektóre związki są o wiele trwalsze w stanie psychedelicznym. Ponadto, nachylenia liniowych dopasowań dwóch chmur są statystycznie różne (wartość-p < 10-20, npla=13200 a npsi=1327548) wskazując na zupełnie inną lokalną strukturę funkcjonalną w tych dwóch warunkach.
Wyniki z analizy trwałej homologii oraz spostrzeżeń zapewnionych przez rusztowania homologiczne sugerują, że choć mezoskopowe struktury, tj. cykle, w warunku psilocybinowym są mniej stabilne niż w grupie placebo, ich składowe krawędzie są stabilniejsze. Spis Tresci 6. OmówienieW pracy tej, najpierw opisaliśmy zmienność trwałej homologii, co pozwala uporać się z sieciami ważonymi i oznaczonymi. Następnie wprowadziliśmy dwa nowe obiekty, rusztowania homologiczne, by wyjść poza wyobrażenie nadane trwałą homologią oraz przedstawić i podsumować informacje o powiązaniach indywidualnych. Rusztowania homologiczne reprezentują nowy pomiar ważności topologicznej krawędziów w początkowym układzie pod względem tego, jak często są one częścią generatorów grup trwałej homologii i jak trwałe są generatory, do których przynależą. Metodę tę zastosowaliśmy do zestawu danych fMRI zawierającego grupę badanych, którym wstrzyknięto placebo i kolejną, którym wstrzyknięto psilocybinę. Skupiając się na drugiej grupie homologii H1, stwierdzamy, że stabilność mezoskopowych cyklów asocjacji jest zmniejszona działaniem psilocybiny, co ukazuje różnica w funkcji gęstości prawdopodobieństwa generatorów H1 (rycina 3). To tutaj staje się oczywiste znaczenie wglądu danego rusztowaniami homologicznymi w procedurze trwałej homologii. Prostym odczytaniem tego wyniku byłoby, że efektem psilocybiny jest rozluźnienie ograniczeń działaniu mózgu, przypisujące poznawaniu elastyczniejszą jakość, lecz patrząc na poziom krawędziowy, obraz staje się bardziej złożony. Analiza rusztowań homologicznych ujawnia istnienie zestawu krawędzi, które są dominujące pod względem ich trwałości choć są one statystycznie częścią tej samej ilości cykli w tych dwóch warunkach (rycina 5). Innymi słowy, te funkcjonalne związki wspierają cykle, które są szczególnie stabilne i obecne jedynie w stanie psychedelicznym. Oznacza to dalej, że mózg nie staje się po prostu losowym systemem po zastrzyku psilocybiny, lecz zamiast tego zachowuje pewne cechy organizacyjne, aczkolwiek różne od stanu normalnego, co sugeruje pierwsza część analizy. Wymagana jest dalsza praca by zidentyfikować dokładne funkcjonalne znaczenie tych krawędzi. Niemniej jednak, interesujące jest spojrzenie na zbiorową strukturę trwałości rusztowań homologicznych na rycinie 6. Dwa obrazki są uproszczonymi rysunkami rusztowań placebo (rycina 6a) oraz psilocybiny (rycina 6b). Na rycinie 6a,b, węzły są ułożone i pokolorowane zgodnie z ich zbiorowym członkostwem w rusztowaniu placebo (otrzymanym przy pomocy algorytmu Louvain dla maksymalnej modularności i rozdzielczości 1 50). Zrobiono to w celu podkreślenia uderzającej różnicy w strukturze łączności w tych dwóch przypadkach. Gdy rozpatrujemy krawędzie w ogonie rozkładu, ważące więcej lub równo 80, na rycinie 5a, tylko 20 z 374 krawędzi przedstawionych na ściętym rusztowaniu psilocybinowym, jest wspólnych ze ściętym rusztowaniem placebo (165 krawędzi). Z tych 374 krawędzi, 217 jest pomiędzy zbiorowościami placebo i zaobserwowano, że łączą głównie regiony korowe. Wspiera to nasz pogląd, że psilocybina zakłóca normalną organizację mózgu wraz z powstaniem silnych, topologicznie dalekosiężnych połączeń funkcjonalnych, które nie są obecne w stanie normalnym.
Dlatego dwa kluczowe wyniki analiz rusztowań homologicznych można podsumować następująco, (I) w stanie psilocybinowym zachodzi zwiększona integracja między regionami korowymi, oraz (II) integracja ta wsparta jest trwałym rusztowaniem zestawu krawędzi wspierających krzyżową łączność modułową, prawdopodobnie w wyniku stymulacji receptorów 5-HT2A w korze51. Możemy spekulować na temat implikacji takiej organizacji. Jednym z możliwych produktów ubocznych tej większej komunikacji w całym mózgu jest zjawisko synestezji, które często sprawozdawane jest w związku ze stanem psychedelicznym. Synestezja jest opisywana jako induktorowo-zbieżne parowanie, gdzie induktorem może być grafem lub bodziec wzrokowy, który wytwarza wtórny sensoryczny sygnał wyjściowy - jak na przykład kolor. Synestezja wywołana lekowo często prowadzi do łańcucha skojarzeń, wskazując raczej na dynamiczne przyczyny niż stałe strukturalne, jak może być w przypadku synestezji nabytej52. Zasadniczo zgodnie z tym, sprawozdano, że badani pod wpływem psilocybiny mają obiektywnie gorszą wydajność postrzegania kolorów pomimo subiektywnie zintensyfikowanego doświadczania koloru53. Podsumowując, przedstawiliśmy nową metodę analizowania w pełni połączonych, ważonych i oznaczonych sieci, i zastosowaliśmy ją do unikalnego zestawu danych fMRI pochodzącego od badanych pod wpływem grzybów. Stwierdzamy, że stan psychedeliczny związany jest z mniej ograniczonym i bardziej interkomunikatywnym trybem funkcjonowania mózgu, co jest zgodne z opisami natury świadomości w stanie psychedelicznym. Spis Tresci 7. MetodyZestaw danychFarmakologiczny zestaw danych MRI, 15 zdrowych kontrolnych został zastosowany do testu dowodu zasady (proof-of-principle) metodologii54. Każdy badany został przeskanowany przy dwóch oddzielnych okazjach, w odstępie 14 dni. Każdy skan składał się ze strukturalnego obrazu MRI (ważonego T1), po którym nastąpił 12 minutowy skan fMRI stanu spoczynku przy zamkniętych oczach zależny od poziomu utlenienia krwi (BOLD - blood oxygen-level-dependent), trwający 12 minut. Placebo (10 ml roztwór soli fizjologicznej, zastrzyk dożylny) zostało podane przy jednej okazji a psilocybina (2 mg rozpuszczone w 10 ml roztworu soli fizjologicznej) przy drugiej. Zastrzyki były wykonywane ręcznie przez badającego lekarza usytuowanego w pokoju skaningowym. Zastrzyki rozpoczęto dokładnie 6 min po rozpoczęciu 12 minutowych skanów, i trwały przez 60 s. Parametry skanowaniaDane BOLD fMRI uzyskano stosując standardowe sekwencje echa gradientowego EPI, omówione szczegółowo w odnośniku 54. Wolumenowy czas powtarzania wynosił 3000 ms, dając łączną ilość 250 wolumenów uzyskanych w czasie każdego 12 minutowego skanu stanu spoczynku (120 przed- i 120 po-zastrzyku placebo/psilocybiny). Obróbka wstępna obrazuObrazy fMRI zostały skorygowane co do ruchów badanego w ciągu pozyskiwania stanu spoczynku, poprzez wrejestrowanie wszystkich wolumenów danych funkcjonalnych do pośredniego wolumenu pozyskania, stosując FMRIB, narzędzie do korekcji ruchu o liniowym zapisie, generujące sześciowymiarowy parametr przebiegu czasowego55. Ostatnia praca zademonstrowała, że sześcioparametrowy model ruchu jest niewystarczający do skorygowania artefaktów spowodowanych ruchem w danych funkcjonalnych, zamiast tego preferowane jest rozszerzenie Volterra tych parametrów do utworzenia 24 parametrowego modelu jako kompromisu pomiędzy korekcją artefaktową a utraconymi stopniami swobody w wyniku regresji ruchu poza funkcjonalnymi przebiegami czasu56. Dane fMRI zostały wstępnie przetworzone zgodnie ze standardowymi protokołami stosującymi wysokoprzepustowy filtr o odcięciu 300s. Strukturalne obrazy MRI zostały posegmentowane na n=194 korowych i podkorowych regionów, wliczając przedziały płynu mózgowordzeniowego (CSF - cerebrospinal fluid) materii białej, stosując FREESURFER (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/), zgodnie z atlasem anatomicznym Destrieux57. W celu wydobycia średnich funkcjonalnych przebiegów czasowych z BOLD fMRI, posegmentowane obrazy T1 zostały wrejestrowane w środkowy wolumen danych fMRI ruchowo-skorygowanych, stosując zapis graniczny58, gdy zostały wyekstrahowane dla każdego z n=194 regionów natywnej przestrzeni fMRI w funkcjonalnej przestrzeni średnich przebiegów czasowych. Łączność funkcjonalnaDla każdego ze 194 regionów, wraz z 24 parametrowym modelem ruchu przebiegów czasowych, obliczone zostały częściowe korelacje między wszystkimi parami przebiegów czasowych (i, j), z wynikających macierzy łączności funkcjonalnej odrzucone zostały nieneuralne przebiegi czasowe (CSF, materii białej i ruchu), dając 169 regionową kortykalno/subkortykalną łączność funkcjonalną skorygowaną dla ruchu oraz dodatkowe sygnały nieneuralne (materia biała/CSF). Obliczenia trwałej homologiiDla każdego badanego w dwóch grupach, mieliśmy zestaw diagramów trwałości w odniesieniu do grup trwałej homologii Hn. W pracy tej, stosujemy diagramy trwałości H1 każdej grupy do skonstruowania odpowiadających gęstości prawdopodobieństwa trwałości dla cyklów H1. Filtracje zostały otrzymane z surowych macierzy korelacji częściowej dzięki pakietowi Holes w PYTHONIE i podsycone do javaplex46 przez podprogram Jython w celu wydobycia interwałów trwałości i cyklów reprezentatywnych. Szczegóły implementacji można znaleźć w odnośniku 30, a oprogramowanie dostępne jest w Holes59. Zestawienie finansowania. G.P. i F.V. zostali wsparci projektem TOPDRIM wspartym programem Przyszłych i Wschodzących Technologii (Future and Emerging Technologies) Komisji Europejskiej zgodnie z umową IST-318121. I.D. P.E. i F.T. zostali wsparci dotacją z programu metodologii PET z Medical Research Council UK (ref no. G1100809/1). Autorzy uznają wsparcie Amandy Feilding i Beckley Foundation oraz anonimowych arbitrów za ich krytyczny i konstruktywny wkład do tej pracy. Odnośniki
[ tłumaczenie: cjuchu ] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Odsłon od 30.10.2015
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||