¹ Department of Psychiatry, University of New Mexico Health Sciences Center, Albuquerque, NM, USA
² Departamento de Filosofia e Ciencias Humanas Ilheus, Universidade Estadual de Santa Cruz, Bahia, Brazil

Autor korespondencyjny:
Michael P Bogenschutz, Department of Psychiatry, Center for Psychiatric Research, University of New Mexico Health Sciences Center, MSC11 6035, 1 University of New Mexico, Albuquerque, NM 87131-0001, USA. Email: mbogenschutz@salud.unm.edu

sagepub.co.uk/journalsPermissions.nav
DOI: 10.1177/0269881114565144

Spis Tresci:
Streszczenie
Wprowadzenie
 Mechanizmy biologiczne
 Modele psychologiczne leczenia psychedelicznego
Metody
 Projekt badań
 Uczestnicy
 Interwencje
  Interwencja psychospołeczna
  Dawkowanie i podawanie badanych medykamentów
 Oceny
  Ewaluacja medyczna
  Diagnozy psychiatryczne i zaburzenia stosowania substancji
  Ostre efekty halucynogenne
  Stosowanie substancji a konsekwencje
  Oceny psychologiczne
  Ocena bezpieczeństwa
 Analizy statystyczne i moc
Wyniki
 Uczestnicy
 Ekspozycja leczenia i uzupełnienie
 Ostre efekty
 Wyniki kliniczne
 Związki między ostrymi afektami a reakcją na leczenie
 Niekorzystne wydarzenia związane z leczeniem
Omówienie
Podziękowania
Odnośniki

Streszczenie

Kilka kwestii dowodowych sugeruje, że klasyczne halucynogeny (agoniści 5-HT_2A) mają klinicznie istotny wpływ przy uzależnieniu od alkoholu i narkotyków. Choć ostatnie badania badały wpływ psilocybiny w różnych populacjach, nie było badań nad skutecznością psilocybiny przy uzależnieniu od alkoholu. Przeprowadziliśmy jednogrupowe badanie dowodzące koncepcji by ilościowo określić ostry wpływ psilocybiny u uczestników uzależnionych od alkoholu i by dostarczyć wstępnych wyników i danych odnośnie bezpieczeństwa. Ochotnicy z zależnością od alkoholu w DSM-IV otrzymali doustnie podaną psilocybinę w jednej lub dwóch nadzorowanych sesjach oprócz Terapii Wzmacniającej Motywację (Motivational Enhancement Therapy) i sesji terapeutycznych poświęconych przygotowaniu do, i odpytaniu po sesjach psilocybinowych. Reakcje uczestników na psilocybinę były jakościowo podobne do opisanych w innych populacjach. Abstynencja nie zwiększyła się istotnie w pierwszych 4 tygodniach leczenia (gdy uczestnicy nie otrzymali jeszcze psilocybiny), lecz zwiększyła się istotnie po podaniu psilocybiny (p < 0.05). Przyrosty były w dużej mierze podtrzymane przy uzupełnieniu po 36 tygodniach. Intensywność wpływu na pierwszej sesji psilocybinowej (w 4 tygodniu) silnie przewidziała zmianę w piciu podczas tygodni 5-8 (r = 0.76 do r = 0.89) a także przewidziała spadki w pragnieniu i wzrosty w autoskutecznej abstynencji podczas tygodnia 5. Nie było istotnych wydarzeń niekorzystnych związanych z leczeniem. Te wstępne wnioski dostarczają mocnego uzasadnienia dla kontrolowanych prób z większymi próbkami do badania skuteczności i mechanizmów.
REJESTRACJA PRÓBY: NCT02061293

Słowa kluczowe: Leczenie uzależnienia, alkoholizm, halucynogeny, psilocybina, próba kliniczna, wywiad motywacyjny.

Wprowadzenie

W latach 1950 do początku 1970 prowadzono intensywne badania nad stosowaniem LSD i innych klasycznych halucynogenów (agonistów lub częściowych agonistów 5-HT_2A) w leczeniu uzależnień (Abuzzahab i Anderson, 1971; Dyck, 2006; Grinspoon i Balakar, 1997; Halpern, 1996; Mangini, 1998), dystresu egzystencjalnego u umierających pacjentów (Grof et al., 1973; Pahnke et al., 1969; Richards, 1975; Richards et al., 1977), bólu (Kast, 1966; Kast i Collins, 1964), oraz innych stanów (Grinspoon i Balakar, 1997; Grof, 2008). Najnowsza metaanaliza (Krebs i Johansen, 2012) przebadała sześć opublikowanych prób randomizowanych (Bowen et al., 1970; Hollister et al., 1969; Ludwig et al., 1969; Pahnke et al., 1970; Smart et al., 1966; Tomsovic i Edwards, 1970) z leczenia alkoholizmu przy pomocy LSD. Łącznie 325 uczestników otrzymało aktywne leczenie LSD, a 211 otrzymało leczenie kontrolne. Na pierwszym uzupełnieniu po leczeniu (począwszy od 1 miesiąca do 12 miesiąca) iloraz szans dla poprawy wynosił 1,96, faworyzując LSD (95% przedział ufności 1,36-2,84, Z = 3,59, p=0,0003).

W ostatniej dekadzie odnotowano gwałtowny wzrost zainteresowania potencjalnymi zastosowaniami klinicznymi klasycznego halucynogenu psilocybiny (Bogenschutz, 2012; Burdick i Adinoff, 2013; Carhart-Harris et al., 2012, 2013; Garcia-Romeu et al., 2013; Grob et al., 2011; Kometer et al., 2012; Nichols, 2014). Stosując podwójnie zaślepiony model krzyżowy, Grob et al. podał psilocybinę w ilości 0,2 mg/kg vs. placebo, 12 pacjentom z niepokojem związanym z zaawansowanym stadium raka (Grob et al., 2011). Uczestnicy wykazali się istotną poprawą wraz z upływem czasu, oraz istniały statystycznie istotne trendy sugerujące pozytywny wpływ psilocybiny na nastrój. Dodatkowe próby kliniczne u pacjentów z rakiem są aktualnie na ukończeniu w Uniwersytecie Johnsa Hopkinsa i Uniwersytecie Nowego Jorku (Nichols, 2014). Ostatnie badanie pilotażowe psilocybiny jako uzupełnienia przy leczeniu rzucania palenia poskutkowały znakomitymi wskaźnikami abstynencji (80% punkt abstynencji na 6 miesięcznym uzupełnieniu) (Johnson et al., 2014). Obszerne badania kliniczne z klasycznymi halucynogenami (LSD, psilocybiną, DMT, meskaliną) ustaliły ich względne bezpieczeństwo w środowisku badania klinicznego gdy badani są starannie odsiewani, nadzorowani, i ponawiani (Strassman, 1984). Wiele artykułów i rozdziałów poddało przeglądowi literaturę na temat stosowania halucynogenów w leczeniu uzależnień (Abuzzahab i Anderson, 1971; Dyck, 2006; Grinspoon i Balakar, 1997; Halpern, 1996; Mangini, 1998), z niedawnym dodaniem dwóch przeglądów, które bardziej ogólnie wcielają aktualne badania wpływu klasycznych halucynogenów i omawiają możliwe mechanizmy działania (Bogenschutz i Pommy, 2012; Ross, 2012).

Mechanizmy biologiczne

Choć klasyczne halucynogeny łączą się z wieloma podtypami receptorów serotoninowych i innymi receptorami (Ray, 2010), psychoaktywne efekty wszystkich klasycznych halucynogenów zdają się zależeć głównie od ich działania na receptory 5-HT_2A (Nichols, 2004; Vollenweider i Kometer 2010; Vollenweider et al., 1998). Podanie klasycznych halucynogenów w modelach szczurzych okazało się indukować regulację w dół receptorów 5-HT_2A, zwłaszcza tych w korze przedniego zakrętu obręczy i czołowej przyśrodkowej, przyczyniając się prawdopodobnie do szybkiego wykształcenia i odwrócenia tolerancji behawioralnej na większość klasycznych halucynogenów (Buckholtz et al., 1990; Gresch et al., 2005).

Zachowaniowe korelaty i wpływ aktywności receptora 5-HT_2A są złożone. Zwiększone wiązanie receptora 5-HT_2A zostało stwierdzone w związku z patologicznymi stanami u człowieka wliczając depresję (Shelton et al., 2009), impulsywną agresję (Rosell et al., 2010), neurotyzm (Frokjaer et al., 2008), zaburzenie osobowości typu borderline (Soloff et al., 2007), oraz samobójstwo (Anisman et al., 2008). Związek wiązania/aktywności receptora 5-HT_2A i alkoholizmu lub ekspozycja na działanie alkoholu jest mniej wyraźna. Rodzinna historia alkoholizmu może być związana z niższym wiązaniem 5-HT_2A (Underwood et al., 2008), a alkoholizm nie jest konsekwentnie związany ze zmianą w poziomach receptora 5-HT_2A (Thompson et al., 2012; Underwood et al., 2008). Jedno małe badanie pośmiertne wśród alkoholików sprawozdało, że wyższa impulsywność była związana z podwyższonym wiązaniem receptora 5-HT_2A (Thompson et al., 2012). W modelach zwierzęcych, wystawienie na działanie alkoholu było związane ze wzrostami (Akash et al., 2008) oraz spadkami (George et al., 2010) wiązania receptorów 5-HT_2A dla specyficznych regionów. Badania wskazują, że wzrosty aktywności w pośredniczonych 5-HT_2A szlakach pokrewnych aktywności 5-HT_2C zwiększają odpowiedź sygnałową oraz impulsywność w szczurzych modelach uzależnienia od kokainy (Cunningham i Anastasio, 2014). Antagoniści 5-HT_2A tłumią spożycie alkoholu w modelach szczurzych (Johnson, 2008). Jednakże w dwóch dużych próbach z antagonistą 5-HT_2A, ritanseryną, nie udało się zademonstrować korzystnego wpływu u ludzi uzależnionych od alkoholu (Johnson et al., 1996; Wiesbeck et al., 1999).

Badania na zwierzętach wskazują mechanizmy, według których ostra aktywacja receptorów 5-HT_2A może aktywować wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe skutkując trwałymi zmianami w strukturze komórkowej i synapsach. Klasyczny halucynogen DOI zwiększa ekspresję mRNA glejopochodnego czynnika neurotroficznego (GDNF - glial cell line-derived neurotrophic factor) w komórkach glejakowych poprzez mechanizm zależny od 5-HT_2A (Tsuchioka et al., 2008). Wykazano także, że DOI poprzez swe działanie na receptory 5-HT_2A, zwiększa poziomy mRNA dla neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF - brain-derived neurotrophic factor) w szczurzej korze ciemieniowej i innych regionach neokortykalnych, ze spadkami w hipokampie i brakiem zmiany w korze gruszkowatej (Vaidya et al., 1997). Wnioski te są istotne, ponieważ poziomy BDNF i GDNF są odwrotnie związane ze spożyciem alkoholu i warunkowaną preferencją miejsca w modelach zwierzęcych (Ghitza et al., 2010). DOI aktywuje wewnątrzkomórkowe kaskady sygnałowe związane z dendrytycznym przemodelowaniem kolców w szczurzych komórkach piramidowych i przejściowo zwiększa wielkość kolców dendrytycznych na neuronach korowych (Jones et al., 2009).

Modele psychologiczne leczenia psychedelicznego

Praca kliniczna z klasycznymi halucynogenami podkreślała kluczową rolę odmienionego stanu świadomości doświadczanego podczas ostrych efektów leku (Grof, 2008; Hoffer, 1967; Masters i Houston, 2000; Pahnke et al., 1970; Sherwood et al., 1962). Model "psycholityczny" leczenia podkreślił stosowanie klasycznych halucynogenów do wzmacniania procesu psychoterapii psychodynamicznej poprzez uczynienie materiału nieświadomego dostępniejszym (Leuner, 1967). Z drugiej strony "psychedeliczny" model leczenia podkreśla stosowanie stosunkowo wysokich dawek klasycznych halucynogenów (zazwyczaj LSD) by wywołać "psychedeliczny-szczyt" lub mistyczne doznanie utraty ego, związane często z psychologiczną śmiercią i odrodzeniem (Kurland et al., 1967). Ten drugi model był stosowany w większości badań klinicznych przeprowadzonych w Ameryce Północnej przy użyciu LSD w leczeniu uzależnień lub niepokoju egzystencjalnym przy umieraniu. Koncepcja pojedynczego doznania transformującego prowadzącego do trwałej zmiany zachowania jest spójna z klasycznymi opisami nawrócenia religijnego (James, 1902), "przebudzenia duchowego" w kontekście Anonimowych Alkoholików (Forcehimes, 2004), oraz spontanicznych doznań Kwantowej Zmiany (Miller i C'de Baca, 2001). Ostatnie badania wykazały, że samosprawozdawane "mistyczne" wymiary doznania psilocybinowego (odczucia jedności, świętości, najwyższej rzeczywistości, transcendencji czasu i przestrzeni, głęboko odczuwanego nastroju pozytywnego, oraz niewysłowioności (Pahnke, 1963)) istotnie przewidują trwałe osobiste znaczenie tego doznania (Griffiths et al., 2008) oraz zmianę osobowości (Maclean et al., 2011) u normalnych ochotników otrzymujących psilocybinę.

Dowody podsumowane powyżej zapewniają przekonujące uzasadnienie przebadania, czy klasyczny halucynogen może poprawić reakcję na leczenie pacjentów uzależnionych od alkoholu. Pomimo nagromadzonych dowodów, że psilocybina ma klinicznie istotny wpływ i jest bezpieczna w kontrolowanych warunkach, nie istnieją wcześniejsze badania psilocybiny w leczeniu uzależnienia od alkoholu. Dlatego podjęliśmy się badania dowodzącego koncepcji, które miało na celu oszacować psychoaktywne efekty i tolerowalność doustnej psilocybiny u ochotników uzależnionych od alkoholu, oraz ocenić wyniki podczas i po ukończeniu leczenia.

Metody

Projekt badań

Badanie stosowało model jednogrupowy, wewnątrzobiektowy. Uczestnicy otrzymali 12-tygodniową, 14-sesyjną manualizowaną interwencję obejmującą dwie otwarte sesje psilocybinowe, w których była podana psilocybina: na pierwszej, po 4 tygodniach kuracji psychospołecznej, na drugiej po 8 tygodniach. Dane wynikowe zostały zebrane łącznie z 36 tygodni.

Uczestnicy

Uczestnicy zostali wyrekrutowani ze społeczności za pomocą reklam w mediach lokalnych i ulotek. Byli to mężczyźni i kobiety w wieku 25-65 lat z diagnozą aktywnego uzależnienia od alkoholu ustalonego za pomocą Strukturalizowanego Wywiadu Klinicznego dla DSM-IV (SCID - Structured Clinical Interview for DSM-IV) (First et al., 1996), i z przynajmniej dwoma ciężkimi dniami picia w ubiegłych 30 dniach, którzy byli zaniepokojeni swoim piciem i nie byli aktualnie leczeni. Uczestnicy byli wyłączani jeśli odsiewanie wykazało, że mieli wykluczające warunki medyczne lub psychiatryczne; rodzinną historię schizofrenii, zaburzenie dwubiegunowe, lub samobójstwo; uzależnienie od kokainy, psychostymulantów lub opioidów; lub historię stosowania halucynogenów więcej niż 10 razy (lub jakiegokolwiek stosowania w ostatnich 30 dniach). Wymagano by uczestnicy byli abstynentami i nie byli podczas odstawienia alkoholowego w czasie psilocybinowych sesji. Uczestnicy wyrażali pisemną świadomą zgodę, a wszystkie procedury badawcze zostały przejrzane i zatwierdzone przez IRB Centrum Nauk Medycznych Uniwersytetu Nowego Meksyku.

Interwencje

Interwencja psychospołeczna

Psychospołeczna interwencja składała się łącznie z 12 sesji: siedmiu sesji Motywacyjnej Terapii Wzmacniającej (MET - Motivational Enhancement Therapy: ustrukturyzowanego podejścia stosującego zasady wywiadowania motywacyjnego (Miller i Rolnick, 2013)), trzech sesji przygotowawczych, oraz dwóch sesji sprawozdawczych. Cztery sesje odbyły się przed pierwszą sesją psilocybinową, cztery sesje między pierwszą a drugą sesją psilocybinową, oraz cztery sesje po drugiej sesji psilocybinowej. Interwencja psychospołeczna została przeprowadzona przez zespół dwóch terapeutów. Jeden przeprowadził siedem sesji MET skoncentrowanych na zmianie zachowania picia, natomiast drugi był odpowiedzialny za przygotowanie przed, wsparcie podczas, i sprawozdanie po sesjach psilocybinowych. Obaj terapeuci byli obecni na sesjach przygotowawczych i sprawozdawczych, a także na sesjach psilocybinowych. Trójka autorów (MB, AF, CW) posłużyło jako terapeuci badawczy. Dźwięk z sesji terapeutycznych był nagrywany. Pierwsza i trzecia sesja MET zostały zakodowane przy użyciu systemu kodującego Integralność Leczenia Rozmową Motywacyjną (MITI 3.1 - Motivational Interviewing Treatment Integrity) (Moyers et al., 2005) przez oceniającego przeszkolonego do rzetelności.

Dawkowanie i podawanie badanych medykamentów

Rankiem w dniu sesji psilocybinowych, wymagano by uczestnicy nie mieli gorączki, nadciśnienia, częstoskurczu, nie pili alkoholu przez przynajmniej 24 godziny, i nie mieli oznak alkoholowego odstawienia. Testy moczowe były negatywne na kokainę, psychostymulanty, oraz opioidy, a oddech był negatywny na alkohol. Sesje psilocybinowe odbyły się w pokoju, który został specjalnie przygotowany by zapewnić salonopodobne otoczenie dla sesji. Zindywidualizowane dawki psilocybiny (na podstawie wagi uczestnika) zostały przygotowane przez farmaceutę badawczego rankiem w dniu sesji, i umieszczone w pojedynczej kapsułce żelatynowej. Uczestnicy przyjęli kapsułkę psilocybinową z 4 uncjami wody. Polecono im położyć się na sofie, założyć opaski na oczy oraz słuchawki (zapewniające standaryzowany program muzyczny), i na skierowanie uwagi na swe wewnętrzne doznanie. Uczestnicy pozostali pod obserwacją przez co najmniej 8 godzin po podaniu psilocybiny. Obaj terapeuci byli obecni przez całą sesję. Interakcje z uczestnikami były wspierające a nie zarządzające. W miarę potrzeby dostępne były do podania leki na leczenie nadciśnienia (podjęzykowo 0,4 mg nitrogliceryny), niepokoju (1-2 mg lorazepamu PO/IM), lub ostrej psychozy (10-20 mg zyprazydonu PO/IM). Poczynając od 7 godziny po podaniu leku, uczestnicy wypełniali kwestionariusze i oceny, oraz przeprowadzany był wywiad kliniczny, wliczając przebadanie stanu psychicznego. Uczestnicy zostali odstawieni do domu pod koniec sesji przez członka rodziny lub przyjaciela, który został z uczestnikiem przez całą noc.

Na pierwszej sesji psilocybinowej, uczestnicy otrzymali dawkę 0,3 mg/kg. Na drugiej sesji, dawka została zwiększona do 0,4 mg/kg, chyba że uczestnik (i) nie chciał zwiększać dawki; (ii) doświadczył efektów niekorzystnych podczas sesji pierwszej, co sugerowało, że wyższa dawka stanowiłaby znaczące ryzyko; lub (iii) sprawozdał "kompletne" doznanie mistyczne podczas sesji pierwszej (Griffiths et al., 2006), wskazując na bardzo silne efekty po 0,3 mg/kg.

Oceny

Ewaluacja medyczna

Badanie przesiewowe składało się z historii medycznej i badania lekarskiego, EKG, testów czynnościowych wątroby, morfologii krwi, chemii krwi, badania moczu, testu ciążowego z surowicy, oraz wskaźnika masy ciała. Kobiety o potencjale macierzyńskim wypełniały kalendarzyk miesiączkowy przy każdej wizycie szacującej, a moczowe testy ciążowe były wykonywane przed każdą sesją podawania leku. Przejrzana Skala Odstawienia Alkoholu Instytutu Klinicznego (CIWA-Ar - Clinical Institute Withdrawal Scale - Alcohol, revised) (Sullivan et al., 1989) została zastosowana do ocenienia odstawienia alkoholu przy odsiewaniu i przed sesjami psilocybinowymi.

Diagnozy psychiatryczne i zaburzenia stosowania substancji

Do diagnozowania zaburzeń Osi I DSM-IV wliczając diagnozy nadużywania i uzależnienia od substancji użyto SCID (First et al., 1997).

Ostre efekty halucynogenne

Do ocenienia ostrych efektów subiektywnych użyte zostały samosprawozdawane skale (wymierzone 7 godzin po podaniu leku) oraz oceny monitorującego (0-6 godzin po podaniu leku). Jako globalna miara intensywności doznania lekowego użyta została podskala Intensywność ze Skali Oceny Halucynogenności (HRS - Hallucinogen Rating Scale) (Strassman et al., 1994). 5-Wymiarowa Skala Odmiennych Stanów Świadomości (5D-ASC - 5-Dimensional Altered States of Consciousness Scale) (Dittrich, 1998) ma 94 pozycje stosujące format wizualnej skali analogowej, dając pięć głównych wymiarów: "Oceaniczna Bezgraniczność", "Lęk przed Rozpadem Ego", "Wizjonerska Restrukturalizacja", "Zmiany słuchowe", oraz "Zmieniona Czujność". Skala Stanów Świadomości jest 100 pozycjowym kwestionariuszem, który jest powszechnie stosowany do mierzenia stanów świadomości w eksperymentach z podawaniem halucynogenu (Griffiths et al., 2006; Pahnke, 1963, 1969; Richards et al., 1977; Turek et al., 1974). Skala ta zawiera 43 pozycje Kwestionariusza Doświadczenia Mistycznego Pahnke-Richardsa (MEQ - Mystical Experience Questionnaire) (Griffiths et al., 2006). Inwentarz Centrum Badań Uzależnień (ARCI - Addiction Research Center Inventory), 49 pozycjowa wersja (Martin et al., 1971) został również wymierzony po każdej sesji podania leku. W dodatku obaj monitorujący wypełniali Formularz Oceny Monitorującego Sesyjnego (Griffiths et al., 2006) w odstępach podczas sesji psilocybinowych aby zapewnić oceny zachowania i afektu uczestników podczas sesji.

Stosowanie substancji a konsekwencje

Do oceny zachowań związanych z piciem na początku badania i na widzeniach uzupełniających została wykorzystana procedura Prześledzenia w Linii Czasu (TLFB - Time-Line Follow-Back) (Sobell i Sobell, 1992, 1995) (obejmująca 12 tygodni poprzedzających rekrutację). Dniami ciężkiego picia określano dni, podczas których uczestnicy spożywali pięć lub więcej standardowych drinków jeśli uczestnik był mężczyzną, lub cztery lub więcej standardowych drinków, jeśli uczestnik był kobietą, standardowym drinkiem określano 14 g alkoholu. Dniami picia określano dni, w których uczestnicy spożyli jakąkolwiek ilość (nawet łyczek) napoju alkoholowego. Krótki Inwentarz Problemów (SIP - Short Inventory of Problems) (Miller et al., 1995), obok wersji 3 miesięcznej, został użyty do zmierzenia konsekwencji stosowania alkoholu. Na każdej wizycie mierzono Stężenie Alkoholu w Oddechu (BAC - Breath Alcohol Concentration), lecz było to stosowane raczej do zapewnienia bezpieczeństwa leczenia i ważności ocen niż jako miara wyniku.

Oceny psychologiczne

Jako miara motywacji, zastosowana została Skala Etapów Zmiany Gotowości i Pragnienia Leczenia (SOCRATES 8A - Stages of Change Readiness and Treatment Eagerness Scale) (Miller i Tonigan, 1996). Jako miara skuteczności własnej do powstrzymania się od picia została użyta Skala Własnej Skuteczności w Abstynencji (AASE - Abstinence Self-Efficacy Scale) (Diclemente et al., 1994). Do oceny pożądania została użyta Pensylwanii Skala Głodu Alkoholu (PACS - Penn Alcohol Craving Scale) (Flannery et al., 1999). Uzyskanymi dodatkowymi pomiarami utrzymującego się wpływu psychicznego, lecz nie omówionymi w tej publikacji, były, Skala Mistycyzmu Hooda (Hood et al., 2001), Kwestionariusz Utrzymujących się Efektów (Griffiths et al., 2006), Duchowa Skala Transcendencji ASPIRES (Piedmont, 1999), Krótki Wielowymiarowy Pomiar Religijności/Duchowości (Fetzer Institute, 1999), Inwentarz Osobowości NEO 3 (NEO-PI-3 - NEO Personality Inventory 3) (Mccrae et al., 2005), oraz Sondaż Wartości Schwartza (Schwartz, 1992, 2006).

Ocena bezpieczeństwa

Objawy czynności życiowych otrzymywano na każdej wizycie i często mierzono podczas sesji psilocybinowych: co pół godziny przez pierwsze 2 godziny, następnie co godzinę przez następne 4 godziny, z częstszymi odczytami w miarę potrzeby. Gdy miały miejsce wydarzenia niekorzystne, były zbierane w formie raportu z niekorzystnych wydarzeń pod koniec sesji psilocybinowych i przy wszystkich kolejnych wizytach, wliczając ocenę istotności klinicznej oraz powiązanie z leczeniem.

Rycina 1. Przepływ uczestników.

Analizy statystyczne i moc

Analizy statystyczne dla tego otwartego badania pilotażowego były głównie opisowe, lecz przebadano dwie hipotezy a priori. By zbadać zmiany w zachowaniu picia (procent dni ciężkiego picia i procent dni picia), konsekwencje picia, oraz wyniki psychologiczne, punkty ocen przy uzupełnieniu zostały skontrastowane z wartościami bazowymi i z tygodnia 4, stosując parowane testy-t, a wielkości wpływu (d Cohen'a) (Cohen, 1988) zostały wyliczone z korekcją korelacji między punktami czasowymi (Morris i Deshon, 2002). Głównym wynikiem picia był procent dni ciężkiego picia, a głównym kontrastem była linia bazowa vs. tygodnie 5-12. Przy wielkości próbki n = 10, badanie miało moc 0,803 by wykryć zmiany przed-po wielkości wpływu d = 1,0, z α = 0,05 (dwustronny) przed skorygowaniem dla porównań wielokrotnych. Dla wyników picia została zastosowana procedura Benjamini-Hochberg (Benjamani i Hochberg, 1995) by skontrolować fałszywy współczynnik wykrycia (false discovery rate) na poziomie 0,05.

Wyniki

Uczestnicy

Łącznie do badania zostało przesianych 70 osób, z których 10 zostało włączonych do badania (Rycina 1). Uczestnikami były cztery kobiety i sześciu mężczyzn uzależnionych od alkoholu według DSM-IV. Uczestnicy byli Rodzimymi Amerykanami/Alaskańczykami, jeden był Afroamerykaninem, czterech było Hiszpanami, a trzech białymi niehiszpanami. Było czworo singli, troje zamężnych, i troje rozwiedzionych. Czworo pracowało na pełen etat, pięcioro na pół etatu, a jeden był bezrobotny. Średni przychód domowy wynosił $47.023 (SD $35.262). Uczestnicy mieli średnio 15,1 (SD 3,7) lat wykształcenia (12 lat reprezentuje ukończenie szkoły średniej), a troje ukończyło szkołę wyższą.

Średnia wieku wynosiła 40,1 lat (SD 10,3, zakres 25-56), a średni czas trwania uzależniania od alkoholu wynosił 15,1 lat (SD 11,5, zakres 4-32). Uczestnicy mieli średnie kryterium uzależnienia wynoszące 5,0 (SD 1,2, zakres 3-7). Ośmiu z 10 dowodziło uzależnieniu fizycznemu (tolerancja lub odstawienie), lecz żaden nie miał podczas próby, objawów odstawienia alkoholu wymagających leczenia.

Ekspozycja leczenia i uzupełnienie

Rycina 1 podsumowuje uczestnictwo w leczeniu i uzupełnieniu. Dziesięciu uczestników zakończyło pierwszą sesję psilocybinową. Z siedmiu uczestników, którzy ukończyli sesję psilocybinową, sześciu otrzymało 0,4 mg/kg psilocybiny i jest włączonych w analizę wpływu drugiej sesji. Jeden otrzymał 0,3 mg/kg psilocybiny z uwagi na spełnienie kryteriów na "kompletne doznanie mistyczne" na pierwszej sesji. Dziewięciu uczestników dopełniło wszystkich ocen uzupełniających i zostało uwzględnionych w analizach wynikowych. Jeden z uczestników zaprzestał uczestniczenia tuż po pierwszej sesji psilocybinowej i nie dostarczył użytecznych danych wyjściowych. Łącznie 14 sesji MET zostało zakodowanych dla ścisłości stosując MITI 3.1. Średnia (SD) globalnych wyników wahała się od 4,43 (0,76) do 5,00 (0,00), dobrze powyżej wyznacznika sprawności 4,0.

Ostre efekty

Rycina 2 ilustruje fizjologiczne efekty i oceny monitorującego podczas pierwszej sesji psilocybinowej, w której wszyscy uczestnicy otrzymali 0,3 mg/kg psilocybiny, i podczas drugiej sesji dla sześciu uczestników, którzy otrzymali 0,4 mg/kg psilocybiny. Systoliczne i diastoliczne ciśnienie krwi było umiarkowanie lecz istotnie zwiększone od 30 minuty do 180 w jednym lub obu warunkach. Rytm serca (nie pokazany) nie zmienił się istotnie. Oceny monitorującego dotyczące ogólnego wpływu leku oraz "dystansu od zwyczajnej rzeczywistości" szczytowały między minutą 120 a 180, i były istotnie podwyższone w większości punktów czasowych. Różnice w tych pomiarach między dwiema dawkami nie były statystycznie istotne (parowane testy-t, df = 5).

Rycina 2. Wewnątrzsesyjne efekty obiektywne. Wskaźniki monitorowania ciśnienia krwi (mm Hg) (0-4 Skala Likerta). Średnie są ukazane dla 10 uczestników otrzymujących 0,3 mg/kg psilocybiny na pierwszej sesji (linie ciągłe), oraz sześciu uczestników, którzy otrzymali 0,4 mg/kg psilocybiny na sesji drugiej (n = 6, linia przerywana) podczas 6 godzin po podaniu leku. Znaczniki pełne wskazują istotną różnicę od wartości bazowej.

Tabela 1 pokazuje średnie wyniki pomiarów z raportów własnych subiektywnego doświadczenia otrzymanych 7 godzin po podaniu 0,3 mg/kg psilocybiny na pierwszej sesji oraz dla sześciu uczestników, którzy otrzymali 0,4 mg/kg psilocybiny na sesji drugiej. Intensywność efektów różniła się znacznie w zależności od pacjenta. Średnio, ostre efekty na MEQ i HRS są liczbowo niższe wielkością niż te widziane przy porównywalnych dawkach u normalnych ochotników (Griffiths et al., 2011). Dla sześciu uczestników, którzy otrzymali 0,4 mg/kg psilocybiny na drugiej sesji, oceny subiektywne nie były istotnie różne między tymi dwiema sesjami (parowane testy-t, df = 5), lecz były silnie skorelowane między sesjami dla większości skal mających mierzyć efekty halucynogenne.

Tabela 1. Ostre efekty 0,3 mg/kg i 0,4 mg/kg psilocybiny.
	0,3 mg/kg Sesja 1 (n = 10)				0,4 mg/kg Sesja 2 (n = 6)				r	Sig.
	Średnia	(SD)	Min.	Maks.	Średnia	(SD)	Min.	Maks.	(n=6)
ASC OBN	960,4	(518,8)	91	1798	785,0	(977,3)	79	2107	0,649	0,163
ASC DED	499,6	(515,8)	38	1515	340,1	(445,2)	26	1021	0,808	0,052
ASC VRS	923,5	(396,8)	61	1516	610,2	(543,5)	188	1462	0,670	0,145
ASC AUA	302,5	(380,9)	26	1166	182,0	(288,5)	18	766	0,960	0,002
ASC VIR	394,2	(268,1)	49	819	244,4	(333,0)	36,5	883	0,828	0,042
G-ASC	2383,5	(1347,7)	235	4628	1735,3	(1761,1)	337,5	4590	0,827	0,042
MEQ łącznie	0,473	(0,217)	0,016	0,768	0,387	(0,347)	0,011	0,924	0,843	0,035
HRS intensywność	2,43	(1,03)	0	3,5	2,00	(1,14)	0,25	3,25	0,902	0,014
ARCI PCAG	8,00	(3,06)	3	12	5,50	(4,04)	1	12	0,287	0,581
ARCI BG	5,40	(1,58)	3	8	5,83	(2,99)	2	11	0,167	0,752
ARCI A	4,78*	(2,37)	0	8	4,50	(2,88)	2	9	0,198	0,707
ARCI MBG	5,33*	(3,61)	4	12	6,33	(4,55)	2	13	0,388	0,448
ARCI LSD	8,10	(3,21)	1	13	8,17	(2,99)	4	12	0,405	0,425
Ukazane są wyniki dla wszystkich 10 uczestników w sesji 1, wyniki dla sześciu uczestników, którzy otrzymali 0,4 mg/kg psilocybiny na sesji drugiej, i korelacje między wynikami dla dwóch sesji dla tych sześciu uczestników. *n = 9 ze względu na niepełny kwestionariusz od jednego uczestnika. ASC: 5-Wymiarowa Skala Odmiennych Stanów Świadomości (5-Dimensional Altered States of Consciousness Scale); OBN: podskala Oceaniczna Bezgraniczność (Oceanic Boundlessness); DED: podskala Lęk przed Utratą Ego (Dread of Ego Dissolution); VRS: podskala Wizjonerska Restrukturalizacja (Visionary Restructuralization); AUA: podskala Zmiany Słuchowe (Auditory Alterations); VIR: podskala Zmniejszenia Czujności (Vigilance Reduction); G-ASC: wynik sumaryczny (suma OBN, DED, i VRS); MEQ: Kwestionariusz Doświadczenia Mistycznego (Mystical Experience Questionnaire); Intensywność HRS: podskala Intensywności ze Skali Oceny Halucynogenności (Hallucinogen Rating Scale); ARCI: Inwentarz Centrum Badań Uzależnień (Addiction Research Center Inventory); PCAG: podskala Grupy Fenobarbitalu, Chlorpromazyny, Alkoholu (Phenobarbital, Chlorpromazine, Alcohol Group) (uspokojenie); BG: podskala grupy Benzydryny (Benzedrine group) (stymulacja); A: podskala Amfetaminy (stymulacja); MBG: podskala grupy Morfiny-Benzydryny (euforia); LSD: podskala LSD (dysforia). Instrumenty są opisane w rozdziale Metody.

Wyniki kliniczne

Procent dni ciężkiego picia zmalał podczas tygodni 5-12 w stosunku do wartości wyjściowej (średnia różnica (SD) = 26,0 (22,4), 95% CI 8,7-43,2, t(8) = 3,477, p=0,008), a także zmalał w stosunku do tygodni 1-4 (podczas leczenia psychospołecznego lecz przed psilocybiną) (średnia różnica (SD) = 18,2 (20,0), 95% CI 2,8-33,5, t(8) = 2,723, p=0,026). Procent dni picia również zmalał podczas tygodni 5-12 w stosunku do wartości wyjściowej (średnia różnica (SD) = 27,2 (23,7), 95% CI 9,0-45,4, t(8) = 3,449, p=0,009) oraz w stosunku do tygodni 1-4 (średnia różnica (SD) = 21,9 (21,8), 95% CI 5,1- 38,6, t(8) = 3,010, p=0,017). Rycina 3 ilustruje zmianę w procencie dni ciężkiego picia i procencie dni picia w trakcie badania. Poprawa nie jest statystycznie istotna podczas pierwszych 4 tygodni uczestnictwa, gdy uczestnicy otrzymywali tygodniowe poradnictwo lecz nie otrzymali jeszcze psilocybiny. Po pierwszej sesji psilocybinowej, procent dni ciężkiego picia i procent dni picia są istotnie zmniejszone w stosunku do tygodni 1-4 z wyjątkiem dni ciężkiego picia podczas tygodni 9-12 (p=0,059). Piętnaście z 16 kontrastów było istotnych przy nominalnym poziomie 0,05, i wszystkie one pozostały istotne przy fałszywym współczynniku wykrycia (false discovery rate) 0,05. Wielkości wpływu są duże (większe niż 0,8) z jednym wyjątkiem, d Cohena wahało się od 0,75 do 1,38. Tabela 2 podsumowuje dodatkowe wyniki dla badania uczestników. Istotna poprawa w stosunku do wartości wyjściowej i/lub tygodnia 4 jest zauważana w wielu punktach czasowych dla konsekwencji picia, pragnienia, poczucia własnej skuteczności i motywacji. Zmiany w wynikach POMS nie były istotne z jednym wyjątkiem (zwiększony Wigor w tygodniu 24 w stosunku do wartości wyjściowej).

Rycina 3. Wyniki picia i wielkości wpływu. Ukazane średnie są dla wszystkich dostępnych danych (n = 10 linia bazowa, n = 9 we wszystkich pozostałych punktach czasowych). Wartości-p pochodzą z parowanych testów-t (df = 8). Cohena d jest ukazane dla kontrastu między linią bazową lub tygodniami 1-4 a każdym punktem czasowym uzupełnienia.

Tabela 2. Wyniki drugorzędne.
	Linia bazowa Średnia(SD)	Tydzień 4 Średnia (SD)	Tydzień 5 Średnia (SD)	Tydzień 8 Średnia (SD)	Tydzień 9 Średnia (SD)	Tydzień 12 Średnia (SD)	Tydzień 24 Średnia (SD)	Tydzień 36 Średnia (SD)
SIP
Fizyczne	4,60 (2,27)					4,89 (3,14)	2,78 (2,95)	2,78 (3,35)
Interpersonalne	4,80 (2,57)					4,44 (3,17)	2,56 (3,05)**	2,56 (2,88)**
Interpersonalne	7,30 (1,70)					6,00 (3,12)	3,89 (3,76)*	3,67 (3,74)*
Kontrola impulsu	2,90 (1,29)					3,89 (2,47)	2,56 (2,24)	2,56 (3,05)
Odpowiedzialność	4,50 (2,37)					4,22 (3,46)	3,67 (3,81)	2,67 (2,87)
PACS	16,00 (5,59)	14,10 (7,17)	11,89 (8,64)	11,56 (5,85)*	10,00 (6,61)**,§	12,11 (8,28)*	13,00 (9,59)	8,11 (9,16)***,§
AASE
Pokusa	38,30 (12,80)	38,10 (18,17)	28,11 (18,86)	32,78 (21,09)	24,56 (16,80)*,§	32,56 (21,67)	26,63 (18,70)*	27,22 (21,86)§
Pewność siebie	40,10 (12,58)	40,30 (16,66)	55,56 (10,88)*,§§	49,00 (11,90)	53,67 (12,76)§	50,00 (13,21)	50,44 (13,09)	54,00 (19,87)§
SOCRATES
Rozpoznanie	31,80 (3,22)	31,10 (5,26)	31,11 (5,33)	31,78 (5,89)	31,89 (5,33)	30,38 (8,02)	28,67 (7,89)	26,78 (9,56)
Ambiwalencja	15,70 (3,65)	13,90 (5,93)	14,22 (5,31)	14,56 (5,81)	13,11 (6,13)	13,00 (6,48)	12,00* (5,20)	11,56* (4,90)
Podjęcie Kroków	32,30 (3,20)	34,00 (5,03)	36,33 (2,65)*	36,33 (2,65)**	37,33 (3,46)**,§	35,78 (3,80)*	36,00 (4,12)*	33,78 (5,36)
POMS
Napięcie	7,20 (5,27)	6,22 (3,42)	4,67 (3,54)	5,78 (4,44)	5,89 (4,88)	8,00 6,06	5,78 (5,97)	5,33 (6,04)
Depresja	6,50 (5,60)	3,40 (4,45)	4,89 (6,41)	4,44 (3,50)	3,22 (4,38)	6,78 7,45	6,11 (6,11)	5,00 (4,58)
Gniew	4,40 (4,09)	2,40 (3,13)	4,67 (4,61)	3,89 (4,62)	2,22 (2,64)	4,50 (6,61)	3,56 (5,48)	4,56 (6,46)
Wigor	5,60 (4,01)	6,50 (3,34)	8,56 (4,61)	8,11 (5,46)	9,00 (5,85)	7,75 4,10	9,56 (4,90)*	7,50 (2,78)
Zmęczenie	8,70 (5,79)	6,60 (5,78)	6,22 (6,44)	5,44 (4,75)	5,56 (4,28)	7,67 6,28	6,67 (5,96)	6,89 (4,08)
Dezorientacja	6,10 (2,69)	3,90 (1,79)*	4,67 (2,96)	5,33 (3,71)	5,56 (3,43)	5,13 3,36	5,56 (2,19)	4,44 (2,51)
SIP: Krótki Inwentarz Problemów (Short Inventory of Problems); PACS: Pensylwanii Skala Głodu Alkoholu (Penn. Alcohol Craving Scale); AASE: Skala Własnej Skuteczności w Abstynencji (Alcohol Abstinence Self-Efficacy); SOCRATES: Skala Etapów Zmiany Gotowości i Pragnienia Leczenia (Stages of Change Readiness and Treatment Eagerness Scale); POMS: Profil Stanów Nastroju (Profile of Mood States *Różny od linii bazowej, p < 0,05; **Różny od linii bazowej, p < 0,01; ***Różny od linii bazowej, p < 0,001; §Różny od tygodnia 4, p < 0,05; §§Różny od tygodnia 4, p < 0,01. n = 10 na linii bazowej i w 4 tygodniu, oraz n = 9 w tygodniach 5-36 z następującymi wyjątkami z powodu brakujących pozycji kwestionariusza: n = 9 dla linii bazowej PACS; n = 8 dla Rozpoznania z SOCRATES tydzień 12, AASE Pewność siebie tydzień 12, AASE Pokusa tydzień 24, POMS Gniew tydzień 12, POMS Dezorientacja tydzień 12, POMS Wigor tydzień 12, i POMS Wigor tydzień 36.

Związki między ostrymi afektami a reakcją na leczenie

Ponieważ ostre efekty psilocybiny były dość zmienne, możliwe było zbadanie związków między intensywnością ostrych efektów na zmiany w zachowaniu picia. Tabela 3 ukazuje korelacje między trzema pomiarami sumarycznymi intensywności ostrego wpływu na pierwszej sesji psilocybinowej i krótkoterminowe wyniki kliniczne. Zaobserwowane zostały duże korelacje między pomiarami intensywności ostrego wpływu w niektórych przypadkach. Dopełniająca Rycina 1 ukazuje rozrzuty indywidualnych punktów danych leżące u podstaw tych korelacji.

Tabela 3. Korelacje między ostrymi efektami i zmianie w piciu, pragnieniu oraz skuteczności własnej (n = 9).
	PDD (tydz. 8 - tydz. 4)	PHDD (tydz. 8 - tydz. 4)	PACS (tydz. 5 - tydz. 4)	AASE (tydz. 5 - tydz. 4)
HRS intensywność	r = -0,844	r = -0,763	r = -0,823	r = 0,753
(tydz. 4)	p = 0,004	p = 0,017	p = 0,006	p = 0,019
MEQ łącznie	r =-0,885	r = -0,852	r = -0,810	r = 0,762
(tydz. 4)	p = 0,002	p = 0,004	p = 0,008	p = 0,017
G-ASC	r =-0,838	r =-0,893	r =-0,654	r =-0,555
(tydz. 4)	p = 0,005	p = 0,001	p = 0,056	p = 0,121
PDD: Procent Dni Picia (Percent Drinking Days); PHDD: Procent Dni Ciężkiego Picia (Percent Heavy Drinking Days); PACS: Pensylwanii Skala Pragnienia Alkoholu (Penn Alcohol Craving Scale); AASE: wynik Przeświadczenia o Własnej Skuteczności w Abstynencji (Alcohol Abstinence Self-Efficacy Confidence score); HRS: wynik Intensywności Skali Oceny Halucynogenności (Hallucinogen Rating Scale Intensity score); MEQ: Kwestionariusz Doświadczenia Mistycznego (Mystical Experience Questionnaire); G-ASC: sumaryczny wynik Skali Odmiennych Stanów Świadomości (Altered States of Consciousness Scale).

Niekorzystne wydarzenia związane z leczeniem

Pięciu uczestników sprawozdało łagodne bóle głowy, które ustąpiły w ciągu 24 godzin po podaniu psilocybiny, zgodnie z poprzednimi raportami (Johnson et al., 2012). Jeden uczestnik miał nudności z jednym epizodem wymiotów podczas jednej sesji psilocybinowej. Jeden uczestnik z zespołem drażliwego jelita doświadczył biegunki podczas jednej sesji psilocybinowej. Jeden uczestnik poinformował o bezsenności w nocy po sesji psilocybinowej. Żaden uczestnik nie wymagał leczenia lub innej interwencji na ciśnienie krwi, niepokój, lub inne objawy psychiatryczne. Nie było żadnego raportu o niedozwolonym stosowaniu halucynogenu przez żadnego uczestnika podczas uczestnictwa w badaniu.

Omówienie

Ogólnie, reakcja na psilocybinę naszych uzależnionych od alkoholu uczestników była jakościowo podobna do reakcji sprawozdanej w innych przykładach (Hasler et al., 2004; Griffiths et al., 2006, 2011; Grob et al., 2011). Niekorzystne wydarzenia związane z leczeniem były przemijające i łagodne. Jednakże subiektywna reakcja była wysoce zmienna wśród uczestników w tym badaniu, i liczebnie słabsza od średniej dla niektórych pomiarów niż ta sprawozdana u normalnych ochotników przy porównywalnych dawkach (Griffiths et al., 2011). Zgadza się to z obserwacjami rozpoczynającymi się w latach 1950, że alkoholicy potrzebowali zazwyczaj większych dawek LSD by mieć silniejszy efekt (Chwelos et al., 1959). Nasze wnioski sugerują, że niektórzy pacjenci uzależnieni od alkoholu są relatywnie niewrażliwi na wpływ psilocybiny, choć by to potwierdzić potrzebne będą większe próbki. Brak istotnych różnic między dawkami 0,3 mg/kg a 0,4 mg/kg jest prawdopodobnie uzasadniony małym rozmiarem próbki (n = 6) i/lub idiosynkratycznymi reakcjami u małej ilości uczestników.

Uczestnicy przejawili istotną poprawę w piciu, z dużymi rozmiarami wpływu przed-po, jak również istotne zmiany w psychologicznych miarach dotyczących picia. Co ważne, większość poprawy nastąpiła po podaniu psilocybiny, w którym to czasie uczestnicy otrzymali już 4 tygodnie leczenia psychospołecznego oraz 4-6 godzin diagnozowania. Silne korelacje zostały także zaobserwowane między pomiarami intensywności ostrego wpływu leku a wynikami klinicznymi. Choć zmiana w piciu była skorelowana z mistyczną jakością doświadczenia, była podobnie związana z ocenami innych ostrych efektów. Więcej pracy będzie niezbędne w celu ustalenia, czy istnieją szczególne cechy ostrego doświadczenia psilocybinowego, które przewidują korzyść terapeutyczną w zaburzeniu stosowania alkoholu.

Choć badanie to wyraźnie demonstruje wykonalność, posiada poważne, oczywiste ograniczenia obejmujące małą wielkość próbki, brak grupy kontrolnej lub zaślepienia, oraz brak biologicznej weryfikacji stosowania alkoholu. Z powodu tych ograniczeń, nie można jednoznacznie oddzielić wpływu uwagi, leczenia psychospołecznego, i czasu; wpływu oczekiwania związanego z wiedzą otrzymania psilocybiny; oraz specyficznego wpływu psilocybiny. Jednakże, przebieg czasowy zaobserwowanych zmian i uderzający związek między intensywnością reakcji a poprawą kliniczną zapewnia wsparcie dla koncepcji, że psilocybina może wytwarzać trwałe korzyści przy zaburzeniu stosowania alkoholu gdy podawana jest w kontrolowanych warunkach dla starannie odsianych pacjentów, w kontekście stosownych interwencji psychospołecznych. Do rygorystycznego zbadania tej hipotezy będą potrzebne odpowiednio kierowane próby randomizowane. Badania z neuroobrazowaniem u testowych uczestników z zaburzeniem stosowania alkoholu pomogłyby scharakteryzować utrzymujący się wpływ psilocybiny na aktywność mózgu (np. łączność funkcjonalna stanu spoczynku, reakcja sygnałowa, reakcja stresowa, reakcja na bodziec emocjonalny, oraz kontrola hamująca). Badanie genetyki reakcji na psilocybinę może rzucić światło na zmienność reakcji, ostatecznie pomagając w doborze dawki lub w identyfikowaniu pacjentów mogących odnieść szczególną korzyść.

Podziękowania

Chcemy podziękować następującym osobom za wkład do badań. Z Uniwersytetu Nowego Meksyku, Albuquerque, NM: za zebranie danych, mgr. inż. Rose C. Bigelow; za wierność monitorowania, mgr. szt. Christina E. Ripp; za wprowadzanie i uporządkowanie danych dr ost. Robert G. Voloshin, lic. Alex M. Pogzeba, mgr. inż. Christina E. Ripp, mgr. adm. farm. (MPA) Lindsay M. Worth; za zapewnienie jakości i zgodność z przepisami, techn. farm. CCRC Linda A. Schenkel; za posługę przy Komitecie Monitorującym Dane i Bezpieczeństwo dla tego badania, lek. med. Jan A. Fawcett, dr med. Theresa B. Moyers. Z Uniwersytetu Karoliny Północnej: za dostarczenie psilocybiny użytej do tego badania, dr med. David E. Nichols. Z Uniwersytetu Johnsa Hopkinsa: za zapewnienie szkolenia do interwencji badawczych, dr med. William A. Richards; za wskazówki na temat interwencji i procedur oceny, dr med. Roland R. Griffiths. Z Instytutu Badawczego Hefftera: za doradztwo i wsparcie w projekcie i w przeprowadzaniu badania, lek. med. George R. Greer.

Deklaracja konfliktu interesów
Autorzy zadeklarowali następujące potencjalne konflikty interesów w odniesieniu do badania, autorstwa, i/lub publikacji tego artykułu: Dr. Bogenschutz poinformował o dotacjach z Narodowego Instytutu Nadużywania Leków, podczas prowadzenia badania; dotacjach z Fundacji Lundbeck i Instytutu Badawczego Hefftera poza przedkładaną pracą.

Finansowanie
Autorzy ujawnili odebranie następującego wsparcia finansowego dla badań, autorstwa, i/lub publikacji tego artykułu: Badanie zostało wsparte grantem od Instytutu Badawczego Hefftera oraz grantem NIH 1UL1RR031977.

Odnośniki

1. Abuzzahab FS, Sr. and Anderson BJ (1971) A review of LSD treatment in alcoholism. Int Pharmacopsychiatry 6: 223-235.
2. Akash KG, Anju TR, Peeyush KT, et al. (2008) Enhanced dopamine D2 receptor function in hypothalamus and corpus striatum: Their role in liver, plasma and in vitro hepatocyte ALDH regulation in ethanol treated rats. J Biomed Sci 15: 623-631.
3. Akash KG, Balarama KS and Paulose CS (2008) Enhanced 5-Ht(2a) receptor status in the hypothalamus and corpus striatum of ethanol-treated rats. Cell Mol Neurobiol 28: 1017-1025.
4. Anisman H, Du L, Palkovits M, et al. (2008) Serotonin receptor subtype and P11 mRNA expression in stress-relevant brain regions of suicide and control subjects. J Psychiatry Neurosci 33: 131-141.
5. Benjamani Y and Hochberg Y (1995) Controlling the false discovery rate: A practical and powerful approach to multiple testing. J Royal Stat Soc Series B (Method) 57: 289-300.
6. Bogenschutz MP (2012) Effects of psilocybin in the treatment of addictions: A review and preliminary results from two ongoing trials. Neuropsychopharmacology 38: S15-S16.
7. Bogenschutz MP and Pommy JM (2012) Therapeutic mechanisms of classic hallucinogens in the treatment of addictions: From indirect evidence to testable hypotheses. Drug Test Anal 4: 543-555.
8. Bowen WT, Soskin RA and Chotlos JW (1970) Lysergic acid diethylamide as a variable in the hospital treatment of alcoholism: A follow-up study. J Nerv Ment Dis 150: 111-118.
9. Buckholtz NS, Zhou DF, Freedman DX, et al. (1990) Lysergic acid diethylamide (LSD) administration selectively downregulates serotonin2 receptors in rat brain. Neuropsychopharmacology 3: 137-148.
10. Burdick BV and Adinoff B (2013) A proposal to evaluate mechanistic efficacy of hallucinogens in addiction treatment. Am J Drug Alcohol Abuse 39: 291-297.
11. Carhart-Harris RL, Erritzoe D, Williams T, et al. (2012) Neural correlates of the psychedelic state as determined by fMRI studies with psilocybin. Proc Natl Acad Sci U S A 109: 2138-2143.
12. Carhart-Harris RL, Leech R, Erritzoe D, et al. (2013) Functional connectivity measures after psilocybin inform a novel hypothesis of early psychosis. Schizophr Bull 39: 1343-1351.
13. Chwelos N, Blewett DB, Smith CM, et al. (1959) Use of D-lysergic acid diethylamide in the treatment of alcoholism. Q J Stud Alcohol 20: 577-590.
14. Cohen J (1988) Statistical Power Analysis for the Behavioral Sciences (2nd Edn). Hillsdale, NJ: Lawrence Erlbaum Associates, Inc.
15. Cunningham KA and Anastasio NC (2014) Serotonin at the nexus of impulsivity and cue reactivity in cocaine addiction. Neuropharmacology 76 Pt B: 460-478.
16. Dittrich A (1998) The standardized psychometric assessment of altered states of consciousness (ASCS) in humans. Pharmacopsychiatry 31: 80-84.
17. Dyck E (2006) 'Hitting highs at rock bottom': LSD treatment for alcoholism, 1950-1970. Soc Hist Med 19: 313-329.
18. Fetzer Institute (1999) Multidimensional Measurement of Religiousness/Spirituality for Use in Health Research. Kalamazoo, MI: Fetzer Institute.
19. Diclemente CC, Carbonari JP, Montgomery RP, et al. (1994) The Alcohol Abstinence Self-Efficacy Scale. J Stud Alcohol 55: 141-148.
20. First MB, Spitzer RL, Gibbon M, et al. (1996) Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders-Patient Edition (Scid-I/P, Version 2.0). New York, NY: Biometrics Research Department, New York State Psychiatric Institute.
21. First MB, Spitzer RL, Gibbon M, et al. (1997) Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders-Patient Edition. New York, NY: Biometrics Research Department, New York State Psychiatric Institute.
22. Flannery BA, Volpicelli JR and Pettinati HM (1999) Psychometric properties of the Penn Alcohol Craving Scale. Alcohol Clin Exp Res 23:1289-1295.
23. Forcehimes AA (2004) De profundis: Spiritual transformations in Alcoholics Anonymous. J Clin Psychol 60: 503-517.
24. Frokjaer VG, Mortensen EL, Nielsen FA, et al. (2008) Frontolimbic serotonin 2a receptor binding in healthy subjects is associated with personality risk factors for affective disorder. Biol Psychiatry 63:569-576.
25. Garcia-Romeu AP, Johnson MW and Griffiths RR (2013) Examining the psychological mechanisms of psilocybin-assisted smoking cessation treatment: A pilot study. Abstract book. San Diego, CA: CPDD conference, June 16-20, 2013.
26. George AK, Paul J, Kaimal SB, et al. (2010) Decreased cerebral cortex and liver 5-HT₂a receptor gene expression and enhanced ALDH activity in ethanol-treated rats and hepatocyte cultures. Neurol Res 32: 510-518.
27. Ghitza UE, Zhai H, Wu P, et al. (2010) Role of BDNF and GDNF in drug reward and relapse: A review. Neurosci Biobehav Rev 35: 157-171.
28. Gresch PJ, Smith RL, Barrett RJ, et al. (2005) Behavioral tolerance to lysergic acid diethylamide is associated with reduced serotonin-2a receptor signaling in rat cortex. Neuropsychopharmacology 30:1693-1702.
29. Griffiths R, Richards W, Johnson M, et al. (2008) Mystical-type experiences occasioned by psilocybin mediate the attribution of personal meaning and spiritual significance 14 months later. J Psychopharmacol 22: 621-632.
30. Griffiths RR, Johnson MW, Richards WA, et al. (2011) Psilocybin occasioned mystical-type experiences: Immediate and persisting dose-related effects. Psychopharmacology (Berl) 218: 649-665.
31. Griffiths RR, Richards WA, Mccann U, et al. (2006) Psilocybin can occasion mystical-type experiences having substantial and sustained personal meaning and spiritual significance. Psychopharmacology (Berl) 187: 268-283; discussion 284-292.
32. Grinspoon L and Balakar JB (1997) Psychedelic Drugs Reconsidered. New York: The Lindesmith Center.
33. Grob CS, Danforth AL, Chopra GS, et al. (2011) Pilot study of psilocybin treatment for anxiety in patients with advanced-stage cancer. Arch Gen Psychiatry 68: 71-78.
34. Grof S (2008) LSD Psychotherapy. 4 edn. Ben Lomond, CA: Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies.
35. Grof S, Goodman LE, Richards WA, et al. (1973) LSD-assisted psychotherapy in patients with terminal cancer. Int Pharmacopsychiatry 8:129-144.
36. Halpern JH (1996) The use of hallucinogens in the treatment of addiction. Addict Res 4: 177-189.
37. Hasler F, Grimberg U, Benz MA, et al. (2004) Acute psychological and physiological effects of psilocybin in healthy humans: A double-blind, placebo-controlled dose-effect study. Psychopharmacology (Berl) 172: 145-156.
38. Hoffer A (1967) A program for treatment of alcoholism: LSD, malvaria, and nicotinic acid. In: Abramson HA (ed) The Use of LSD in Psychotherapy and Alcoholism. Indianapolis: Bobbs-Merrill. pp. 343-406.
39. Hollister LE, Shelton J and Krieger G (1969) A controlled comparison of lysergic acid diethylamide (LSD) and dextroamphetmine in alcoholics. Am J Psychiatry 125: 1352-1357.
40. Hood RWJ, Ghorbani N, Watson PJ, et al. (2001) Dimensions of the mysticism scale: Confirming the three-factor structure in the United States and Iran. J Sci Study Relig 40: 691-705.
41. James W (1902) The Varieties of Religious Experience. Cambridge, MA: Harvard University Press.
42. Johnson BA (2008) Update on neuropharmacological treatments for alcoholism: Scientific basis and clinical findings. Biochem Pharmacol 75: 34-56.
43. Johnson BA, Jasinski DR, Galloway GP, et al. (1996) Ritanserin in the treatment of alcohol dependence - a multi-center clinical trial. Ritanserin Study Group. Psychopharmacology (Berl) 128: 206-215.
44. Johnson MW, Andrew Sewell R and Griffiths RR (2012) Psilocybin dose-dependently causes delayed, transient headaches in healthy volunteers. Drug Alcohol Depend 123: 132-140.
45. Johnson MW, Garcia-Romeu A, Cosimano MP, et al. (2014) Pilot study of the 5-HT_2AR agonist psilocybin in the treatment of tobacco addiction. J Psychopharmacol 28: 983-992.
46. Jones KA, Srivastava DP, Allen JA, et al. (2009) Rapid modulation of spine morphology by the 5-HT_2A serotonin receptor through kalirin-7 signaling. Proc Natl Acad Sci U S A 106: 19575-19580.
47. Kast EC (1966) Pain and LSD-25: A theory of attenuation of anticipation. In: Solomon D (ed) LSD: The Consciousness-Expanding Drug. New York, NY: GP Putnam, 239-254.
48. Kast EC and Collins VJ (1964) Study of lysergic acid diethylamide as an analgesic agent. Anesth Analg 43: 285-291.
49. Kometer M, Schmidt A, Bachmann R, et al. (2012) Psilocybin biases facial recognition, goal-directed behavior, and mood state toward positive relative to negative emotions through different serotonergic subreceptors. Biol Psychiatry 72: 898-906.
50. Krebs TS and Johansen PO (2012) Lysergic acid diethylamide (LSD) for alcoholism: Meta-analysis of randomized controlled trials. J Psychopharmacol 26: 994-1002.
51. Kurland AA, Unger S, Shaffer JW, et al. (1967) Psychedelic therapy utilizing LSD in the treatment of the alcoholic patient: A preliminary report. Am J Psychiatry 123: 1202-1209.
52. Leuner H (1967) Present state of psycholytic therapy and its possibilities. In: Abramson HA (ed) The Use of LSD in Psychotherapy and Alcoholism. Indianapolis: Bobbs-Merrill, pp. 101-116.
53. Ludwig A, Levine J, Stark L, et al. (1969) A clinical study of LSD treatment in alcoholism. Am J Psychiatry 126: 59-69.
54. Maclean KA, Johnson MW and Griffiths RR (2011) Mystical experiences occasioned by the hallucinogen psilocybin lead to increases in the personality domain of openness. J Psychopharmacol 25: 1453-1461.
55. Mangini M (1998) Treatment of alcoholism using psychedelic drugs: A review of the program of research. J Psychoactive Drugs 30: 381-418.
56. Martin WR, Sloan JW, Sapira JD, et al. (1971) Physiologic, subjective, and behavioral effects of amphetamine, methamphetamine, ephedrine, phenmetrazine, and methylphenidate in man. Clin Pharmacol Ther 12: 245-258.
57. Masters R and Houston J (2000) The Varieties of Psychedelic Experience: The Classic Guide to the Effects of LSD on the Human Psyche. Rochester, Vermont: Park Street Press.
58. Mccrae RR, Costa Jr, PT and Martin TA (2005) The Neo-Pi-3: A more readable revised neo personality inventory. J Pers Assess 84: 261-270.
59. Mcnair DM, Lorr M and Droppleman LF (1981) Profile of Mood States. San Diego, CA: Educational and Industrial Testing Service.
60. Miller WR and C'de Baca J (2001) Quantum Change : When Epiphanies and Sudden Insights Transform Ordinary Lives. New York: Guilford Press.
61. Miller WR and Rolnick S (2013) Motivational Interviewing: Helping People Change. 3rd. ed. New York, NY: Guilford Press.
62. Miller WR and Tonigan JS (1996) Assessing drinker's motivation for change: The Stages of Change Readiness and Treatment Eagerness Scale (Socrates). Psychology of Addictive Behaviors 10: 81-89.
63. Miller WR, Tonigan JS and Longabaugh R (1995) The Drinker Inventory of Consequences (Drinc): An Instrument for Assessing Adverse Consequences of Alcohol Abuse. Test Manual (Vol. 4). Rockville, MD: US Government Printing Office.
64. Morris SB and Deshon RP (2002) Combining effect size estimates in meta-analysis with repeated measures and independent-groups designs. Psychological Methods 7: 105-125.
65. Moyers TB, Martin T, Manuel JK, et al. (2005) Assessing competence in the use of motivational interviewing. J Subst Abuse Treat 28: 19-26.
66. Nichols DE (2004) Hallucinogens. Pharmacol Ther 101: 131-181.
67. Nichols DE (2014) The Heffter Research Institute: Past and hopeful future. J Psychoactive Drugs 46: 20-26.
68. Pahnke W (1963) Drugs and mysticism: An analysis of the relationship between psychedelic drugs and the mystical consciousness. Ph.D. Thesis, Harvard University.
69. Pahnke WN (1969) Psychedelic drugs and mystical experience. Int Psychiatry Clin 5: 149-162.
70. Pahnke WN, Kurland AA, Goodman LE, et al. (1969) LSD-assisted psychotherapy with terminal cancer patients. Curr Psychiatr Ther 9: 144-152.
71. Pahnke WN, Kurland AA, Unger S, et al. (1970) The experimental use of psychedelic (LSD) psychotherapy. JAMA 212: 1856-1863.
72. Piedmont RL (1999) Does spirituality represent the sixth factor of personality? Spiritual transcendence and the Five-Factor Model. J Person 67: 985-1013.
73. Ray TS (2010) Psychedelics and the human receptorome. PLoS ONE 5: e9019.
74. Richards WA (1975) Counseling, peak experiences and the human encounter with death: An empirical study of the efficacy of DPT-assisted counseling in enhancing the quality of life of persons with terminal cancer and their closest family members. Ph.D. Thesis, Catholic University of America, Washington, DC.
75. Richards WA, Rhead JC, Dileo FB, et al. (1977) The peak experience variable in DPT-assisted psychotherapy with cancer patients. J Psychedelic Drugs 9: 1-10.
76. Rosell DR, Thompson JL, Slifstein M, et al. (2010) Increased serotonin 2a receptor availability in the orbitofrontal cortex of physically aggressive personality disordered patients. Biol Psychiatry 67: 1154-1162.
77. Ross S (2012) Serotonergic hallucinogens and emerging targets for addiction pharmacotherapies. Psychiatric Clin N Am 35: 357-374.
78. Schwartz SH (1992) Universals in the content and structure of values: Theory and empirical tests in 20 countries. In: Zanna M (ed) Advances in Experimental Social Psychology, Vol. 25. New York: Academic Press, pp. 1-65.
79. Schwartz SH (2006) Les valeurs de base de la personne: Theorie, mesures et applications [Basic human values: Theory, measurement, and applications]. Revue française de sociologie 42: 249-288.
80. Shelton RC, Sanders-Bush E, Manier DH, Schwartz SH (2009) Elevated 5-HT₂a receptors in postmortem prefrontal cortex in major depression is associated with reduced activity of protein kinase A. Neuroscience 158: 1406-1415.
81. Sherwood JN, Stolaroff MJ and Harman WW (1962) The psychedelic experience - a new concept in psychotherapy. J Neuropsychiatr 4: 69-80.
82. Smart RG, Storm T, Baker EF, Schwartz SH (1966) A controlled study of lysergide in the treatment of alcoholism. 1. The effects on drinking behavior. Q J Stud Alcohol 27: 469-482.
83. Sobell LC and Sobell MB (1992) Timeline follow-back: A technique for assessing self-reported alcohol consumption. In: Litten RA and Allen JP (eds) Measuring Alcohol Consumption: Psychosocial and Biological Methods. Totowa, NJ: Humana Press, pp. 41-72.
84. Sobell LC and Sobell MB (1995) Alcohol Timeline Followback Users' Manual. Toronto, Canada: Addiction Research Foundation.
85. Soloff PH, Price JC, Meltzer CC, et al. (2007) 5-HT₂a receptor binding is increased in borderline personality disorder. Biol Psychiatry 62: 580-587.
86. Strassman RJ (1984) Adverse reactions to psychedelic drugs. A review of the literature. J Nerv Ment Dis 172: 577-595.
87. Strassman RJ, Qualls CR, Uhlenhuth EH, et al. (1994) Dose-response study of N,N-dimethyltryptamine in humans. II. Subjective effects and preliminary results of a new rating scale. Arch Gen Psychiatry 51: 98-108.
88. Sullivan JT, Sykora K, Schneiderman J, et al. (1989) Assessment of alcohol withdrawal: The Revised Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol Scale (CIWA-AR). Br J Addict 84: 1353-1357.
89. Thompson PM, Cruz DA, Olukotun DY, et al. (2012) Serotonin receptor, Sert mRNA and correlations with symptoms in males with alcohol dependence and suicide. Acta Psychiatr Scand 126: 165-174.
90. Tomsovic M and Edwards RV (1970) Lysergide treatment of schizophrenic and nonschizophrenic alcoholics: A controlled evaluation. Q J Stud Alcohol 31: 932-949.
91. Tsuchioka M, Takebayashi M, Hisaoka K, et al. (2008) Serotonin (5-HT) induces glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) mRNA expression via the transactivation of fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2) in rat C6 glioma cells. J Neurochem 106: 244-257.
92. Turek IS, Soskin RA and Kurland AA (1974) Methylenedioxyamphetamine (MDA) subjective effects. J Psychedelic Drugs 6: 7-14.
93. Underwood MD, Mann JJ, Huang YY, et al. (2008) Family history of alcoholism is associated with lower 5-HT_2A receptor binding in the prefrontal cortex. Alcohol Clin Exp Res 32: 593-599.
94. Vaidya VA, Marek GJ, Aghajanian GK, et al. (1997) 5-HT_2A receptor-mediated regulation of brain-derived neurotrophic factor mRNA in the hippocampus and the neocortex. J Neurosci 17: 2785-2795.
95. Vollenweider FX and Kometer M (2010) The neurobiology of psychedelic drugs: Implications for the treatment of mood disorders. Nat Rev Neurosci 11: 642-651.
96. Vollenweider FX, Vollenweider-Scherpenhuyzen MF, Babler A, et al. (1998) Psilocybin induces schizophrenia-like psychosis in humans via a serotonin-2 agonist action. Neuroreport 9: 3897-3902.
97. Wiesbeck GA, Weijers HG, Chick J, et al. (1999) Ritanserin in relapse prevention in abstinent alcoholics: Results from a placebo-controlled double-blind international multicenter trial. Ritanserin in Alcoholism Work Group. Alcohol Clin Exp Res 23: 230-235.