![]() ![]() | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Psilocybina ze wsparciem psychologicznym przy depresji opornej na leczenie(Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: an open-label feasibility study)Otwarte badanie wykonalnościbyRobin L Carhart-Harris, Mark Bolstridge, James Rucker*, Camilla M J Day*, David Erritzoe, Mendel Kaelen, Michael Bloomfield, James A Rickard, Ben Forbes, Amanda Feilding, David Taylor, Steve Pilling, Valerie H Curran, David J NuttLancet Psychiatry 2016; 3: 619-27 © Carhart-Harris et al.original report: http://www.thelancet.com/pb/assets/raw/Lancet/pdfs/S2215036616300657.pdf backup source: http://www.psilosophy.info/resources/S2215036616300657.pdf [ tłumaczenie: cjuchu ]
Opublikowane Online: 17 maj 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S2215-0366(16)30065-7 *Równy wkład Centre for Neuropsychopharmacology, Division of Brain Sciences, Faculty of Medicine, Imperial College London, London, UK: (R L Carhart-Harris PhD, M Bolstridge MD, J Rucker MD, C M J Day MD, D Erritzoe MD, M Kaelen BSc, Prof D J Nutt DM); Korespondencja do: Dr Robin L Carhart-Harris, Centre for Neuropsychopharmacology, Division of Brain Sciences, Faculty of Medicine, Imperial College London, London W12 0NN, UK Spis Tresci: PodsumowaniePodłożePsilocybina jest agonistą receptora serotoninowego, występującym naturalnie w niektórych gatunkach grzybów. Ostatnie badania oceniły terapeutyczny potencjał psilocybiny w różnych stanach, wliczając niepokój schyłku życia, zaburzenie obsesyjno kompulsyjne, oraz uzależnienie od palenia i alkoholu, z obiecującymi rezultatami wstępnymi. Tutaj, dążyliśmy do zbadania wykonalności, bezpieczeństwa, oraz skuteczności psilocybiny u pacjentów z unipolarną depresją oporną na leczenie. MetodyW tej otwartej próbie wykonalności, 12 pacjentów (sześciu mężczyzn, sześć kobiet) z umiarkowaną lub ciężką, unipolarną, oporną na leczenie silną depresją, otrzymało dwie doustne dawki psilocybiny (10 mg i 25 mg, w odstępie 7 dni) we wspierającym otoczeniu. Nie było grupy kontrolnej. Wsparcie psychologiczne zapewniono przed, podczas i po każdej sesji. Główną miarą wyniku dla wykonalności była sprawozdana przez pacjenta intensywność wpływu psilocybiny. Pacjenci byli monitorowani na reakcje niekorzystne podczas sesji dozujących i późniejszego klinicznego i zdalnego uzupełnienia. Objawy depresyjne zostały ocenione standardowymi szacunkami od tygodnia 1 do 3 miesięcy po leczeniu, przy pomocy 16 pozycjowego Szybkiego Inwentarza Objawów Depresyjnych (QIDS - Quick Inventory of Depressive Symptoms), służącego za główny wynik skuteczności. Badanie to jest zarejestrowane jako ISRCTN, numer ISRCTN14426797. WnioskiOstre efekty psychedeliczne psilocybiny stawały się zazwyczaj wykrywalne 30-60 minut po dawkowaniu, szczytując 2-3 godziny po dawkowaniu, i ustępując do poziomów nieistotnych przynajmniej 6 godzin po dawkowaniu. Średnia intensywność oceniana samodzielnie (na skali 0-1) wynosiła 0,51 (SD 0,36) dla sesji niskodawkowej oraz 0,75 (SD 0,27) dla sesji wysokodawkowej. Psilocybina była dobrze tolerowana przez wszystkich pacjentów, i nie wystąpiły żadne poważne lub nieoczekiwane niekorzystne wydarzenia. Niekorzystnymi reakcjami, które odnotowaliśmy był przejściowy niepokój podczas początku działania leku (wszyscy pacjenci), przejściowa dezorientacja lub zaburzenie myślenia (dziewięciu pacjentów), łagodne i przejściowe nudności (czterech pacjentów), oraz przejściowy ból głowy (czterech pacjentów). W stosunku do wartości wyjściowej, objawy depresyjne były znacznie zredukowane 1 tydzień (średnia różnica QIDS -11,8, 95% CI -9,15 do -14,35, p=0,002, Hedgesa g=3,1) i 3 miesiące (-9,2, 95% CI -5,69 do -12,71, p=0,003, Hedgesa g=2) po leczeniu wysokodawkowym. Zauważona została wyraźna i trwała poprawa w niepokoju i anhedonii. InterpretacjaBadanie to zapewnia wstępne wsparcie dla bezpieczeństwa i skuteczności psilocybiny przy depresji opornej na leczenie i motywuje do dalszych prób, z bardziej rygorystycznymi projektami, by lepiej przebadać terapeutyczny potencjał tego podejścia. FinansowanieKolegium Badań Medycznych. Badania w kontekścieDowody przed tym badaniemPrzeszukaliśmy PubMed aż do 30 stycznia 2016, stosując terminy "psilocybina", "halucynogeny", "psychedeliki", oraz "depresja". Nie znaleźliśmy żadnych prób klinicznych oceniających psilocybinę w leczeniu depresji, lecz znaleźliśmy analizy populacyjne, artykuły przeglądowe, oraz badania obrazowania, wspierające to podejście. Znaleźliśmy również jeden raport dokumentujący trwałe spadki objawów depresyjnych po pojedynczej dawce psilocybiny w randomizowanej próbie kontrolnej psychoterapii wspieranej psilocybiną przy niepokoju schyłku życia, jeden raport o otwartej próbie ukazujący gwałtowne spadki objawów depresyjności, które przetrwały do 21 dni po pojedynczej dawce ayahuaski, oraz dwa wczesne raporty lub badania przypadku o wpływie dietyloamidu kwasu lizergowego na "neurotyczne" i depresyjne objawy, opisujące "poprawy", aczkolwiek bez zatwierdzonych pomiarów ciężkości objawów. Wartość dodana tego badaniaZ tego co wiemy, jest to pierwsze badanie bezpieczeństwa i skuteczności psilocybiny w leczeniu silnej depresji. Nasze wnioski sugerują, że psilocybina może mieć wartość jako możliwa opcja leczenia depresji opornej na leczenie. Pojedyncze doustne wymierzenia 10 mg (bezpieczna dawka) i 25 mg (dawka lecznicza) psilocybiny były dobrze tolerowane i doprowadziły do trwałych redukcji dotkliwości objawów po dwóch sesjach. Implikacje wszystkich dostępnych dowodówRezultaty tego studium wykonalności na małą skalę powinny pomóc zmotywować dalsze badania nad skutecznością psilocybiny przy wsparciu psychologicznym w silnej depresji. Randomizowane próby kontrolowane na dużą skalę są uzasadnione, do lepszego zbadania potencjału psilocybiny jako opcji leczenia tego bardzo rozpowszechnionego, obezwładniającego, kosztownego, i trudnego do leczenia zaburzenia. W szerszym ujęciu, niniejsze badanie powinno pomóc zkatalizować ponowne pojawienie się obiecującego obszaru badań w psychiatrii. WprowadzeniePsilocybina jest naturalnie występującym alkaloidem roślinnym znajdującym się w grzybach z rodzaju Psilocybe. Grzyby Psilocybe były stosowane przez tysiąclecia w celach leczniczych, lecz przez współczesną naukę zostały dopiero odkryte pod koniec lat 19501,2. Psilocybina jest prolekiem psylocyny (4-hydroksy-dimetylotryptaminy), agonisty receptora serotoninowego i klasycznego psychedeliku, którego główne efekty psychoaktywne są pośredniczone poprzez agonizm receptora serotoninowego 2A (5-HT2A)3. Dlatego psilocybina ma nowatorską farmakologię w kontekście obecnie dostępnych leków antydepresyjnych, ponieważ selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny nie są bezpośrednimi agonistami receptora 5-HT2A. Zwiększona elastyczność poznawcza4, asocjacyjne uczenie się5, korowa plastyczność neuralna6, oraz reakcje antydepresyjne, zostały sprawozdane przy agonizmie receptora 5-HT2A u zwierząt7, a zwiększone i trwałe poprawy dobrego samopoczucia8 i optymizmu9 zaobserwowano po doświadczeniach psychedelicznych u ludzi. Wnioski z badań obrazowania na ludziach z psilocybiną uzupełniły te odkrycia, ukazując zmiany w aktywności mózgu sugerujące potencjał antydepresyjny; stwierdzono na przykład, że szereg skutecznych kuracji antydepresyjnych normalizuje hiperaktywność w przyśrodkowej korze przedczołowej a my stwierdziliśmy zmniejszony przepływ krwi w tych regionach po dożylnej psilocybinie10. Ponadto, dane otrzymane z badań populacji na dużą skalę zmierzyły się ostatnio z poglądem, że psychedeliki negatywnie wpływają na zdrowie psychiczne11-13, z wnioskami z jednego badania ukazującymi niższe współczynniki dystresu psychologicznego i samobójczości u ludzi, którzy używali psychedeliki w swym życiu niż u tych, którzy nie używali psychedelików oprócz jednakowej ilości innych dragów11. We współczesnych próbach stwierdzono, że psychedeliki redukują objawy niepokoju14,15, depresyjne15,16, i obsesyjno-kompulsyjne17, jak również zachowania uzależnieniowe18,19, często przez kilka miesięcy tylko po jednym lub dwóch wystawieniach na działanie. Obszerne dowody historyczne i współczesne wspierają obecnie pogląd, że psychedeliki podawane w kontrolowanych warunkach z odpowiednim wsparciem, mają korzystny profil bezpieczeństwa20. Depresja jest poważnym problemem zdrowia publicznego; jest to wiodącym czynnikiem przyczyniającym się do globalnego obciążenia chorobami, dotykającym setek milionów ludzi na całym świecie, i kosztującym same USA ponad 200 miliardów dolarów każdego roku21. Leki antydepresyjne i terapia poznawczo behawioralna może być skuteczna u niektórych pacjentów, lecz około 20% nie reaguje na żadne interwencje, a u wielu z tych, którzy reagują, ostatecznie następuje nawrót22. Naszym celem było zbadanie bezpieczeństwa i wykonalności psilocybiny u pacjentów z depresją oporną na leczenie, i ustalenie wstępnego wrażenia jej skuteczności. Postulowaliśmy, że leczenie będzie dobrze tolerowane a objawy depresyjne zostaną istotnie zmniejszone od bazowych we wszystkich punktach oceny, aż do 3 miesięcy po leczeniu. MetodyProjekt badań i uczestnicyByło to otwarte badanie wykonalności u pacjentów z depresją oporną na leczenie; nie było grupy kontrolnej. Pacjenci, badacze, oceniający, oraz statystycy nie byli maskowani do przydziału leczenia, a wszyscy uczestnicy otrzymali interwencję badawczą (psilocybinę podaną na dwóch sesjach dozowania; wstępną bezpieczną [niską] dawkę i kolejną dawkę leczniczą [wysoką]). Kryteriami objęcia była silna depresja o umiarkowanym lub poważnym stopniu (17+ na 21 pozycjowej skali Oceny Depresji Hamiltona [HAM-D - Hamilton Depression Rating scale]), i żadnej poprawy pomimo dwóch adekwatnych przebiegów leczenia antydepresyjnego różnymi klasami farmakologicznymi trwającymi przynajmniej 6 tygodni w obecnym epizodzie depresyjnym23. Kryterium wykluczenia było: obecnie lub wcześniej zdiagnozowane zaburzenie psychotyczne; członek najbliższej rodziny ze zdiagnozowanym zaburzeniem psychotycznym; medycznie istotny stan oddający niestosowność do badania; historia poważnych prób samobójczych (wymagających hospitalizacji); historia manii; fobia krwi lub igieł; pozytywny test ciążowy przy badaniu przesiewowym lub podczas badania; oraz aktualne uzależnienie od narkotyków lub alkoholu. Informacja o rekrutacji do badania została wysłana do lekarzy ogólnych za pośrednictwem Sieci Badań Klinicznych Północno Zachodniego Londynu. Jednakże, pacjenci mieli również możliwość samodzielnego zgłoszenia się do badania jeśli byli mieszkańcami Wielkiej Brytanii. W każdym przypadku, pacjentom inicjującym kontakt z zespołem badawczym (przez email, listownie, lub telefonicznie), wysyłano formularz informacyjny o badaniu, i organizowano kolejne telefoniczne badanie przesiewowe, podczas którego psychiatra prowadzący próbę (MBo) otrzymywał informacje o danych demograficznych pacjenta, historii medycznej i psychiatrycznej, oraz inne kluczowe kryteria objęcia lub wykluczenia. W każdym przypadku lekarz ogólny pacjenta lub psychiatra dostarczali pisemnej dokumentacji o diagnozie pacjenta i przeszłym zdrowiu psychicznym. Próba ta otrzymała pozytywną opinię Krajowej Służby Etyki Badawczej w Londynie - Londyn Zachodni, była sponsorowana i zatwierdzona przez Biuro ds. Badań i Zgodności z Imperial College w Londynie (JRCO - Imperial College London's Joint Research and Compliance Office), i została przyjęta przez Sieć Badań Klinicznych Krajowego Instytutu Badania Zdrowia (National Institute for Health Research Clinical Research Network). Krajowy Instytut Badania Zdrowia/Królewski Ośrodek Badań Klinicznych Wellcome Trust wyraził właściwą miejscu zgodę na badanie. Badanie zostało przejrzane i zaakceptowane przez Agencję Regulacyjną od Leków i produktów Zdrowotnych (MHRA - Medicines and Healthcare products Regulatory Agency). Wszyscy uczestnicy udzielili pisemnej świadomej zgody. Monitorowanie badania i danych zostało przeprowadzone niezależnie przez Królewski Ośrodek Badań Klinicznych oraz JRCO. ProceduryPsilocybinę otrzymano z THC-pharm (Frankfurt, Niemcy) i sformułowano w badawczy produkt medyczny (5 mg psilocybiny w kapsułkach o rozmiarze 0) przez Jednostkę Produkcji Farmaceutycznej Szpitali Guy'a i Św. Tomasza, (Londyn, Wielka Brytania). Otrzymano licencję Home Office na przechowywanie i dozowanie leków Wykazu Pierwszego. Badanie przesiewowe składało się z pisemnej świadomej zgody, dokładnej oceny podłoża zdrowia fizycznego i psychicznego pacjenta, oraz z wywiadu psychiatrycznego (Mini-Międzynarodowy Wywiad Neuropsychiatryczny [Mini-International Neuropsychiatric Interview]), z ocen klinicznych nasilenia depresji (21 pozycjowy HAM-D i Skala Oceny Depresji Montgomery-Åsberg [MADRS - Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale], oraz Globalna Ocena Funkcjonowania [GAF - Global Assessment of Functioning]; wszystkie ocenione przez MBo), oraz z dodatkowych skal ocenianych przez pacjenta (16 pozycjowy Szybki Inwentarz Objawów Depresji [QIDS - Quick Inventory of Depressive Symptoms], Inwentarz Depresji Becka [BDI - Beck Depression Inventory, w wersji oryginalnej], Inwentarz Stanu-Cechy Niepokoju Spielberger'a [Spielberger's State-Trait Anxiety Inventory] [formularz 2, tylko wersja cechy; STAI-T], oraz Skala Przyjemności Snaith-Hamilton [SHAPS - Snaith-Hamilton Pleasure Scale]). Pacjentom wykonano również dokładne badanie zdrowia fizycznego, składające się z elektrokardiogramu, rutynowych testów krwi, ciśnienia krwi, rytmu serca, oraz badania lekarskiego. Pod koniec badania przesiewowego, nadający się pacjenci mieli okazję spotkać się z dwoma psychiatrami klinicznymi, którzy wspierali ich przez resztę procesu. Nadający się pacjenci wzięli udział w kolejnej wizycie obejmującej sesję bazowego skanowania funkcjonalnego MRI (fMRI), trwającą 60 min, a następnie w intensywnej sesji przygotowawczej z przydzielonymi psychiatrami; dane fMRI zostaną sprawozdane gdzie indziej. Ta sesja przygotowawcza obejmowała zaproszenie pacjenta do otwartej rozmowy o jego historii osobistej (wliczając myśli o początkach jego depresji), dyskusję o psychologicznych efektach psilocybiny, oraz symulację aspektów samej sesji dawkowania, takich jak słuchanie próbki muzyki sesyjnej przy założonej opasce na oczy. Sesja przygotowawcza trwała zazwyczaj 4 godziny, z zapewnionym lunchem i przerwami. Pacjenci włączeni do badania uczestniczyli w dwóch kolejnych sesjach dawkowania, które były oddzielone co 7 dni. W danym dniu dawkę wymierzano nie więcej niż jednemu pacjentowi. Pacjenci przybywali do ośrodka badawczego (Królewski Kliniczny Ośrodek Badawczy) o 09:00, oddawali próbkę moczu na obecność substancji odurzających (wliczając amfetaminy, benzodiazepiny, opiaty, i kanabinoidy), wykonywali badanie alkomatem na użycie alkoholu, i wypełniali tymczasowe oceny QIDS, BDI, i STAI-T aby nie dopuścić do zasadniczego odchylenia od pomiarów bazowych. Następnie byli zabierani do pokoju dawkowania, który został przedtem udekorowany (np. słabym oświetleniem). Pacjenci zostali zaproszeni do zrelaksowania się na łóżku oddziałowym w pozycji na wznak lub półleżącej i odtwarzana była muzyka przez wysokiej jakości głośniki stereofoniczne i słuchawki. Po obu stronach łóżka siedziało dwóch psychiatrów. Pacjenci byli nadzorowani cały czas przez przynajmniej dwóch członków personelu. Dawkowanie rozpoczęto o 10:30 w każdym przypadku. Pierwszego dnia dawkowania pacjenci otrzymali niską doustną dawkę psilocybiny 10 mg (dwie 5 mg kapsułki) oraz wysoką dawkę doustną psilocybiny 25 mg (pięć 5 mg kapsułek) drugiego dnia dawkowania, oddzielonego o 1 tydzień. Ciśnienie krwi, rytm serca, oraz obserwatora oceny intensywności ostrych efektów psychoaktywnych psilocybiny (0-4, przy 0 oznaczającym brak efektów i 4 oznaczającym efekty skrajne8) zostały zmierzone na początku badania (zazwyczaj 5 min przed dawkowaniem) oraz 30, 60, 120, 180, 240, 300, i 360 min po dawkowaniu. Oceny subiektywne ostrego odmiennego stanu świadomości stosujące poprawiony 11 wymiarowy kwestionariusz odmiennych stanów świadomości (11D ASC)24 były zbierane 6-7 godzin po dawkowaniu. Psychiatrzy przyjęli niedyrektywne, wspierające podejście, pozwalając pacjentowi doświadczać głównie nieprzerywanej, wewnętrznej "podróży". Zameldowania (tj., pytanie pacjenta jak się czuje) następowały w tych samych punktach czasowych, co rejestrowanie fizjologiczne. W razie potrzeby dostępne były leki przeciwlękowe (doustny lorazepam i risperidon). Fenomenologia ostrego doświadczenia, wliczając relacje natury wsparcia terapeutycznego zapewnionego przed, podczas, i po doświadczeniu, oraz rozważania związane z wyborem muzyki i innymi aspektami oprawy klinicznej, będą omówione w osobnej publikacji. Transport powrotny z jednostki badawczej został zorganizowany przed sesjami dawkowania. Pacjenci byli przyprowadzani i zabierani z sesji w towarzystwie bliskiego przyjaciela lub krewnego, i mieli możliwość pozostania przez całą noc w zakwaterowaniu przylegającym do szpitala. Dostarczone zostały dane kontaktowe w razie nagłego wypadku, i pacjenci potwierdzili swój bezpieczny powrót z ośrodka badawczego. Z pacjentami skontaktowano się przez telefon 1 dzień po ich niskodawkowej sesji by sprawdzić ich samopoczucie i by monitorować jakiekolwiek wydarzenia niekorzystne. Pacjenci wrócili do ośrodka badawczego 1 dzień po sesji wysokodawkowej na poleczeniowe skanowanie fMRI trwające 60 min. Po skanowaniu fMRI, pacjenci wypełniali tymczasowe kwestionariusze (QIDS, STAI-T, i HAM-D), i byli z powrotem zapraszani do ośrodka badawczego gdzie spotykali się ze swymi psychiatrami by omówić swoje doświadczenie z poprzedniego dnia. Pacjenci jeszcze raz odwiedzili ośrodek badawczy w celu badania, 1 tydzień po swej wysokodawkowej, kiedy to powtórzono wszystkie bazowe kwestionariusze i oceny i zapewniono możliwość dalszego instruktażu psychologicznego (wizyta uzupełnienia po 1 tygodniu). Oceny HAM-D, MADRS, i GAF zostały wykonane ponownie przez MBo. Kolejne oceny postępu klinicznego zostały wykonane przez email, 2, 3, oraz 5 tygodni po sesji wysokodawkowej; my oceniliśmy tylko QIDS podczas późniejszego uzupełnienia, tak aby nie przeciążać pacjenta. Ostateczne uzupełnienie przeprowadzono zdalnie 3 miesiące po sesji wysokodawkowej, i obejmowało ono QIDS, BDI, STAI-T, oraz SHAPS. Pacjenci byli świadomi, że mogą się skontaktować z psychiatrami badawczymi w każdym momencie, jeśli ich depresja się pogorszy. Rycina 1 podsumowuje badanie przesiewowe, interwencję, oraz procedury uzupełnienia w tym badaniu.
WynikiGłównym celem tego badania jest zoptymalizowanie protokołu dla podawania doustnej psilocybiny w tej grupie pacjentów przy jednoczesnym pozyskaniu wstępnego wrażenia o skuteczności leczenia. Podstawowym wynikiem pomiaru szacującego wykonalność była oceniona przez pacjenta subiektywna intensywność efektów psilocybiny, którą sprawozdajemy na skali 0-1. Bezpieczeństwo interwencji oceniliśmy poprzez kliniczne monitorowanie podczas i po sesjach dawkowych, oraz podczas 3 miesięcy uzupełnienia twarzą w twarz i zdalnego. Mieliśmy również na celu ocenienie wstępnej skuteczności psilocybiny u pacjentów z depresją oporną na leczenie; głównym wynikiem pomiaru dla tego punktu końcowego była średnia zmiana w dotkliwości objawów depresyjnych sprawozdanych samodzielnie (na 16 pozycjowym QIDS) od linii bazowej do 1 tygodnia po wysokodawkowej sesji psilocybinowej. QIDS został wybrany za główną miarę wyniku z powodu jego zwięzłości, coraz powszechniejszego wykorzystywania, i ważności przy 1 tygodniowych odstępach25. Zdecydowaliśmy się ocenić główny punkt końcowy skuteczności w 1 tydzień po sesji wysokodawkowej aby umożliwić porównanie z poprzednimi badaniami wlewu ketaminy przy kuracji depresji opornej na leczenie26; sesję niskodawkową uważano a priori raczej za sesję bezpieczeństwa niż sesję leczniczą. Oceniliśmy również zmianę w BDI, STAI-T, i SHAPS między linią bazową a uzupełnieniem po 1 tygodniu i 3 miesiącach, oraz zmianę w HAM-D, MADRS, i GAF między linią bazową a uzupełnieniem po 1 tygodniu. Analiza statystycznaW tym badaniu wykonalności, nie przeprowadziliśmy formalnego obliczenia mocy. Zaplanowaliśmy wyrekrutować 12 pacjentów by zapewnić wstępne wrażenie tolerowalności i skuteczności tego nowatorskiego podejścia leczniczego. Następna poprawka protokołu (6 paźdz. 2015) podwyższyła rekrutację do 20 pacjentów by zapewnić moc statystyczną dla obrazowania fMRI. Sprawozdajemy tutaj wnioski dla 12 pacjentów włączonych początkowo; wynik i dane fMRI dla wszystkich 20 pacjentów zostaną sprawozdane oddzielnie. Z powodu małej populacji, wykonano dwustronne testy Wilcoxona par obserwacji dla danych nieparametrycznych. Wykonane zostały również dwustronne testy t a istotne wartości t są podane w dodatku. Zapewniamy 95% CI w okolicy średnich różnic. Obliczyliśmy wielkości wpływu stosując wzór na g Hedgesa, który jest bardziej odpowiedni dla małych wielkości próbki. Wartości g Hedgesa są bardzo podobne do wartości d Cohena dla danych zależnych. Próba ta jest zarejestrowana w rejestrze ISRCTN pod numerem ISRCTN14426797. Rejestracja została rozpoczęta 30 marca 2015, i zakończona 7 lipca 2015 (opóźnienie spowodowane kwestiami administracyjnymi); rekrutacja wystartowała 21 kwietnia 2015, po zapoczątkowaniu rejestracji publicznej. Rola źródła finansowaniaFundator badania nie odegrał roli w projekcie, zbieraniu danych, analizie, interpretacji, lub pisaniu raportu. Autor korespondencyjny miał pełen dostęp do wszystkich danych w badaniu i ponosił ostateczną odpowiedzialność za decyzję przedłożenia do publikacji. RezultatyZapisy rozpoczęły się 1 maja 2015, a zakończyły 25 sierpnia 2015. Początkowo do badania uwzględniono 72 osoby, z których większość zgłosiła się samemu po usłyszeniu o tej próbie poprzez publiczne działania promocyjne (np., publiczne prezentacje badaczy i raporty medialne). 38 uważano za odpowiednich do odsiania telefonicznego, z których 18 zostało zaproszonych na formalną wizytę badania przesiewowego, i ostatecznie 12 zostało wyrekrutowanych do próby (rycina 2), z których dziesięcioro zgłosiło się samemu. Demograficzne i kliniczne cechy pacjentów ukazane są w tabeli 1. Dziewięciu z 12 pacjentów spełniło kryteria silnej lub bardzo silnej depresji na linii bazowej (wynik BDI ≥30), z pozostałymi trzema pacjentami spełniającymi kryteria dla depresji umiarkowanej (wynik BDI 19 do <30). 11 pacjentów otrzymało pewną formę psychoterapii przed uczestniczeniem w badaniu. Ostry wpływ psilocybiny został dobrze stolerowany przez wszystkich pacjentów i nie nastąpiły żadne poważne lub nieoczekiwane niekorzystne wydarzenia. Średnia, oceniona samodzielnie, intensywność doznania psilocybinowego wynosiła 0,51 (SD 0,36) dla sesji niskodawkowej oraz 0,75 (0,27) dla sesji wysokodawkowej (różnica 0,24 [95% CI 0,06-0,41], Z -2,4, p=0,019). Żaden z pacjentów nie wymagał leków uspokajających (doustnego lorazepamu i risperidonu) podczas sesji dawkowania. Ostre efekty psychedeliczne psilocybiny zazwyczaj stają się wykrywalne między 30 a 60 minutą po dawkowaniu, osiągając szczyt między 2 a 3 godziną po dawkowaniu i ustępując do poziomów nieistotnych, przy czym pacjenta można by ocenić za nadającego się do wypisania przynajmniej 6 godzin po dawkowaniu (dodatek). Doświadczenia oceniane samodzielnie na kwestionariuszu 11D-ASC z tych dwóch sesji ukazane są w dodatku. Rezultaty z tymczasowych kwestionariuszów pacjenta (QIDS, BDI, i STAI-T), wykonane bezpośrednio przed sesją niskodawkową w celu monitorowania znacznych zmian od czasu rejestracji, nie różnią się od linii bazowej (dane nie ukazane). Kwestionariusze tymczasowe zrobione dzień po sesji wysokodawkowej ukazały pewne zmniejszenie objawów depresyjnych (dane dla HAM-D w dodatku; danych dla QIDS i STAI-T nie ukazano).
Najpowszechniejszymi niekorzystnymi wydarzeniami był przejściowy niepokój (głównie łagodny) podczas początku działania leku (n=12), przejściowe zmieszanie lub zaburzenie myślenia (n=9), łagodne i przejściowe nudności (n=4), oraz przejściowy ból głowy (n=4; tabela 2). Te niekorzystne wydarzenia były oczekiwanymi efektami psychologicznymi psilocybiny. Półostry ból głowy obecny zazwyczaj 1 dzień po sesji psilocybinowej a ustępujący po 1-2 dniach. Paranoja obecna tylko u jednego pacjenta, lecz była łagodna i przejściowa. Nie zaobserwowano przedłużonych objawów psychotycznych u żadnego z pacjentów. Jeden pacjent skontaktował się z psychiatrami badawczymi podczas 3-miesięcznego uzupełnienie z powodu pogorszenia depresji i został skierowany do lekarza rodzinnego.
Wyniki depresji QIDS były istotnie mniejsze od bazowych do 1 tygodnia i 3 miesięcy po leczeniu, z maksymalnym efektem po 2 tygodniach (rycina 3, tabela 3). BDI oraz oceny wymierzone przez klinicystę potwierdziły te rezultaty (rycina 4, tabela 3). Wszyscy pacjenci ukazali pewne zmniejszenie dotkliwości depresji po 1 tygodniu, które utrzymało się u większości przez 3 miesiące (dodatek). Według standardowego kryterium na określanie reemisji (np., wynik ≤9 na BDI), ośmiu (67%) z 12 pacjentów osiągnęło kompletną reemisją po 1 tygodniu, a siedmiu pacjentów (58%) kontynuowało spełnianie kryteriów dla reakcji (50% zmniejszenie wyniku BDI względem bazowego) po 3 miesiącach, z pięcioma z nich (42%) wciąż w całkowitej remisji (rycina 4, tabela 3). Wyniki niepokoju STAI-T były również istotnie zmniejszone 1 tydzień i 3 miesiące po leczeniu, tak jak wyniki SHAPS dla anhedonii dla 1 tygodnia i 3 miesięcy po leczeniu (tabela 3).
OmówienieW tym otwartym, jednoramiennym badaniu pilotażowym, staraliśmy się zbadać wykonalność podawania psilocybiny pacjentom z depresją oporną na leczenie, jako preludium do większego randomizowanego badania kontrolowanego. Nasze wyniki wspierają pogląd, że spełniając odpowiednie zabezpieczenia (np., staranne badania przesiewowe i odpowiednie wsparcie terapeutyczne), psilocybina może być bezpiecznie podana tej grupie pacjentów. Ponieważ było to małoskalowe badanie wykonalności o modelu otwartym, nie można wyciągnąć mocnych wniosków odnośnie terapeutycznej skuteczności leczenia. Jednak dane sugerują, że dalsze badania są uzasadnione. Współczynnik odpowiedzi na psilocybinę wynosił 67% (n=8) w 1 tygodniu po leczeniu (HAM-D i BDI), a siedmiu z ośmiu pacjentów spełniło również kryteria dla reemisji. Ponadto, 58% (n=7) pacjentów utrzymało swą reakcję przez 3 miesiące, a 42% (n=5) pozostało w stanie reemisji. Warto również zauważyć, że psilocybina ma korzystny profil toksyczności i nie jest związana z zachowaniami kompulsywnego poszukiwania leku u zwierząt i u ludzi. Efekty uboczne, które zauważyliśmy były drobne, i oczekiwane w świetle poprzednich badań psilocybiny27. Spontaniczne wyzdrowienie w opornej depresji jest rzadkie, i wielu pacjentów w obecnym badaniu sprawozdało bycie w depresji przez większość swego dorosłego życia (średni szacowany okres choroby 17,8 lat [SD 8]). Dlatego w przyszłych badaniach powinno postawić się kluczowe pytania dlaczego efekt terapeutyczny obserwowany w obecnym badaniu jest tak duży, i czy może on być powtórzony gdy wprowadzi się ściślejsze kontrole eksperymentalne. Ponieważ leczenie w naszym badaniu składało się nie tylko z dwóch wymierzeń psilocybiny lecz również ze wsparcia psychologicznego przed, podczas i po sesjach, jak również z pozytywnego otoczenia terapeutycznego dla tych sesji, należy ustalić względne efekty tych czynników, co można zrobić jedynie przeprowadzając dalsze testy z odpowiednimi warunkami kontrolnymi. Następnym logicznym krokiem byłoby przeprowadzenie randomizowanej próby kontrolowanej placebo, w której poziom kontaktu terapeuty jest spójny pomiędzy warunkami. Umożliwiłoby to przypisanie wszelkich międzygrupowych różnic w wynikach klinicznych raczej psilocybinie niż zapewnionemu wsparciu psychologicznemu. Jednakże pozytywna interakcja między tymi zmiennymi wydaje się prawdopodobna, i wiadomo, że inercyjne zaślepienia oparte na placebo są nieskuteczne w badaniach obejmujących wyraźne interwencje eksperymentalne, ponieważ pacjenci mogą z łatwością rozpoznać, czy są w stanie aktywnym, czy nie. Dlatego warte rozważenia może być użycie aktywnego placebo dla warunku kontrolnego. Dodatkowo mogą być również zbadane randomizowane testy skuteczności porównawczej (np., z opcjonalnym komponentem krzyżowym) wprowadzające inne leczenie opornej depresji (np., wlew ketaminy). Wielkość i trwałość zaobserwowanych tu efektów antydepresyjnych nie są zbieżne z tym, co zostało zaobserwowane poprzednio dla psilocybiny w przewlekłych stanach psychiatrycznych. Na przykład, 80% długoterminowych intensywnych palaczy tytoniu wykazało abstynencję od palenia 6 miesięcy po dwóch sesjach leczniczych z psilocybiną18. Pacjenci uzależnieni od alkoholu wykazali istotnie zmniejszone zachowania picia ponad 8 miesięcy po jednej lub dwóch sesjach psilocybinowych19. Istotnie zmniejszone wyniki niepokoju i depresji zaobserwowano 3 i 6 miesięcy po pojedynczej dawce psilocybiny u pacjentów z niepokojem związanym z końcowym stadium raka15, a poprawy samopoczucia trwające dłużej niż 1 rok zaobserwowano u osób zdrowych, które otrzymały pojedynczą dawkę psilocybiny8. Szybkie i trwałe spadki w objawach depresyjnych zostały także ostatnio stwierdzone w małoskalowej próbie wykonalności obejmującej wywar psychedeliczny, ayahuaskę16. Ważne jest rozważenie ograniczeń tego pilotażowego badania; na przykład, choć wszyscy pacjenci przejawiali pewne poprawy kliniczne przez przynajmniej 3 tygodnie po leczeniu, i nie zaobserwowano żadnych poważnych lub nieoczekiwanych reakcji niekorzystnych, nie zaobserwowano generalnie trwałych popraw przekraczających 3 tygodnie, a pięciu z 12 pacjentów przejawiło pewien stopień nawrotu po 3 miesiącach. Trzeba być ostrożnym przez potencjalne rozmiary efektu zawyżenia we wczesnych próbach, zwłaszcza gdy wielkość próbki jest mała. To, że wszyscy pacjenci przejawili pewną poprawę objawów depresyjnych przez okres do 3 tygodni po leczeniu mogłoby sugerować nastawienie oczekiwaniowe. Może mieć również znaczenie, że większość pacjentów w tym badaniu była oceniana samodzielnie, a zatem aktywnie poszukiwała tego leczenia. Wiadomo, że psychedeliki sprzyjają sugestywności28, co mogło dodatkowo wzmocnić wyniki pozytywne. Przyszłe, podwójnie zaślepione, randomizowane badania kontrolne, można by poświęcić roli oczekiwania i sugestywności przez zmierzenie i kontrolowanie tych zmiennych. Na przykład, pacjentów można by zapytać o ich przedleczeniowe oczekiwania, sugestie można by kontrolować między warunkami, a wyniki pacjentów, którzy zgłosili się samemu można by porównać z wynikami pacjentów odesłanych przez klinicystów. Z bardziej pragmatycznej perspektywy, jeśli uznano by, że oczekiwanie lub sugestywność mają wpływ w kontekście terapii psychedelicznej, mogły by być traktowane raczej jako użyteczne komponenty tego modelu leczenia niż zmienne mylące. Stwierdzono, że antydepresanty serotonergiczne, regulują w dół główny cel receptorowy psilocybiny (receptor 5-HT2A) i sprawozdano uprzednio osłabione subiektywne reakcje na psychedeliki u osób przewlekle leczonych antydepresantami serotonergicznymi29. Tak więc pacjenci mogą być zobowiązani do odstąpienia od jednoczesnego stosowania leków przeciwdepresyjnych przed otrzymaniem psilocybiny, a to zawsze powinno być robione z ostrożnością. Podsumowując, staraliśmy się ocenić bezpieczeństwo i tolerancję psilocybiny z dodatkiem psychologicznego wsparcia u pacjentów z unipolarną depresją oporną na leczenie. Nasze wnioski wspierają wykonalność tego podejścia a ważność i czas trwania redukcji poleczeniowych w nasileniu objawów motywują do dalszych kontrolowanych badań. Psilocybina ma nowatorskie działanie farmakologiczne w porównaniu z obecnie dostępnymi kuracjami depresji (tj., agonizmem receptora 5-HT2A) a zatem może stanowić przydatne uzupełnienie dla dostępnych terapii w leczeniu depresji. Kontrybutorzy Deklaracja interesów PodziękowaniaBadanie to zostało ufundowane przez program dotacji rozwoju klinicznego MRC (MR/J00460X/1). MK został wsparty przez Beckley Foundation a praca ta została przeprowadzona jako część Beckley/Imperial Research Collaboration. Badanie zostało przeprowadzone w NIHR/Wellcome Trust Imperial Clinical Research Facility. Chcielibyśmy podziękować Robertowi Sullivanowi (Meridian West London, Londyn, Wielka Brytania) za zapewnienie wysokiej jakości sprzętu audio dla sesji dawkowania. Odnośniki
Dodatek uzupełniającyTen załącznik stanowił część pierwotnego zgłoszenia i został zweryfikowany. Publikujemy go w formie dostarczonej przez autorów. Informacje uzupełniająceWartości-T dla testów głównych BDI STAI SHAPS HAM-D MADRS GAF HAM-D dane dla tygodni po każdej dawce Ostre subiektywne i psychologiczne efekty psilocybiny
1.1. Cel badaniaNaszym długoterminowym celem jest przetestowanie skuteczności psilocybiny jako interwencji dla opornego na leczenie poważnego zaburzenia depresyjnego 31, ale głównym celem tego badania pilotażowego jest optymalizacja protokołu doustnego podawania psilocybiny w tej grupie pacjentów. Wiedza i doświadczenie zdobyte z tego badania pilotażowego zostaną wykorzystane do poinformowania o późniejszej randomizowanej próbie kontrolnej (RCT), która oceni antydepresyjne właściwości psilocybiny. Drugim celem badania jest użycie funkcjonalnego obrazowania rezonansem magnetycznym (fMRI), aby spróbować zidentyfikować, w jaki sposób psilocybina wpływa na aktywność mózgu przed i po interwencji psilocybinowej. 1.2 Podłoże badaniaTo sfinansowane przez MRC badanie ma na celu optymalizację procedur dla kolejnego RCT psilocybiny jako interwencji przy depresji opornej na leczenie. Obciążenie depresją jest poważne i narasta. Zapobieganie nawrotom jest głównym wyzwaniem w przypadku depresji; leki pierwszej linii mogą zmniejszyć nasilenie objawów, ale duża liczba pacjentów nie reaguje. Psilocybina jest naturalnie występującym związkiem, który jest strukturalnie podobny do endogennego neuroprzekaźnika serotoniny. Miała krótką historię stosowania w psychoterapii w latach 1960, ale zostało to przerwane z powodów politycznych, zanim można było właściwie ocenić jej skuteczność. W ostatnich latach, rosnąca liczba badań, w tym nasze własne, wykazało, że psilocybinę można bezpiecznie podawać badanym ludziom7 i są już spójne raporty o trwałej poprawie samopoczucia po zaledwie pojedynczej ekspozycji na psilocybinę12 10, 14. 2. Zarys projektu2.1 Główny projekt badaniaTo badanie pilotażowe obejmie 20 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla poważnej depresji o stopniu umiarkowanym do ciężkiego (17+ na 21-pozycjowej Skali Depresji Hamiltona, HAM-D), u których nie wystąpiła kliniczna reakcja na leczenie co najmniej dwiema różnymi klasami leków przeciwdepresyjnych (odpowiednia dawka, przestrzeganie zaleceń i minimalny czas trwania 6 tygodni31) w bieżącym epizodzie. Głównym celem badania pilotażowego będzie ustalenie wykonalności i optymalizacja procedur dla kolejnego randomizowanego badania klinicznego. Podstawowym wynikiem tego badania pilotażowego będzie intensywność subiektywnych efektów doustnego podania psilocybiny w tej grupie pacjentów. Wszystkich 20 pacjentów otrzyma aktywny lek psilocybinę w dwóch doustnych dawkach: niską (testową) dawkę i drugą wysoką (aktywną) dawkę w odstępie 7 dni. Dawki, które zostaną użyte w tym badaniu, zostały wybrane na podstawie wcześniejszych badań subiektywnych efektów doustnego podania psilocybiny10-12, 14, 19, 35 i poprzez dyskusje z liderami w tej dziedzinie, którzy obecnie pracują z psilocybiną doustnie podawaną w badaniach klinicznych, wliczając te z udziałem pacjentów z objawami depresji. Optymalne dawki w tym badaniu to takie, które dadzą subiektywne efekty o odpowiedniej intensywności. Aby to ustalić, użyjemy standardowej metody oceny; mianowicie, pacjenci werbalnie ocenią intensywność subiektywnych efektów w skali od 0 do 10, gdzie 0 oznacza "brak efektów", a 10 oznacza "wyjątkowo intensywne efekty". Na podstawie wcześniejszej literatury i dyskusji z odpowiednimi ekspertami ustaliliśmy, że 10 mg (mała dawka) i 25 mg (wysoka dawka) zapewni efekty o odpowiedniej intensywności dla tego badania. Dokładniej, można przewidzieć, że 10 mg przyniesie efekty o wartości 4-6/10 dla intensywności, a 25 mg da efekty ocenione na 7-9/10, i badanie pilotażowe to przetestuje. Dawki 30 mg psilocybiny zostały podane zdrowym ochotnikom i pacjentom cierpiącym na lęki i depresję w poprzednich próbach (głównie osobom bez wcześniejszego doświadczenia z dragami psychedelicznymi) bez większych komplikacji. Dlatego proponowana maksymalna dawka (25 mg) mieści się w tym bezpiecznym zakresie. Proszę zapoznać się z poniższym algorytmem dawkowania, aby dowiedzieć się, jak można zmieniać małą i wysoką dawkę w zależności od reakcji pierwszych 6 pacjentów. Celem protokołu niskiego/wysokiego dawkowania jest podanie pacjentom początkowo małej dawki, aby umożliwić im odczucie skutków dragu przy osłabionej intensywności. Uważamy, że jest to ostrożne i rozsądne podejście. Dzięki temu w drugim dniu dawkowania pacjenci będą mieli lepsze zrozumienie procedury, pewne pojęcie o działaniu dragu i będą przyzwyczajeni do otoczenia i zespołu badawczego, co będzie dobrze rokować dla otrzymania wyższej aktywnej dawki dragu. Od badania przesiewowego do pierwszej sesji dawkowania minie około 11 dni, aby umożliwić analizę danych z badań przesiewowych (np. badania krwi) w celu określenia kwalifikowalności oraz nawiązania kontaktu z ich lekarzem rodzinnym i/lub lekarzami zajmującymi się zdrowiem psychicznym. Kwalifikowalność zostanie ustalona przez psychiatrę badawczego, który dokładnie odsieje wszystkich pacjentów w celu zidentyfikowania i potwierdzenia obecności opornej na leczenie poważnej depresji. Dodatkowe informacje od odpowiednich specjalistów zajmujących się zdrowiem psychicznym i lekarzy ogólnych zostaną uzyskane przed przystąpieniem do badania, aby potwierdzić diagnozę i upewnić się, że wszyscy pacjenci spełniają kryteria włączenia. Procedura rekrutacji będzie następująca: zespół doraźnej opieki nad pacjentem zostanie poinformowany o badaniu (patrz poniżej o ulepszonym dostępie do psychoterapii, schematu IAPT) oraz zidentyfikuje pacjenta i zapyta go, czy wyrazi chęć kontaktu przez nas. Główny opiekun poinformuje nas wtedy o zainteresowaniu pacjenta i poda numer telefonu kontaktowego i/lub email. Pacjent otrzyma podsumowujący arkusz A4 zawierający krótkie podsumowanie badania i nasze dane kontaktowe. Po zainicjowaniu przez pacjenta kontaktu z nami poinformujemy go o charakterze badania i zorganizujemy odpowiedni czas na wstępne telefoniczne badanie przesiewowe. Zapytamy pacjenta, czy możemy skontaktować się z jego lekarzem rodzinnym/psychiatrą (zostanie to zrobione przez e-mail przy użyciu standardowego listu) i poprosimy pacjenta o przesłanie nam listu wyrażającego na to zgodę. Jeśli pacjent wydaje się kwalifikować (telefoniczne badanie przesiewowe i kontakt z lekarzem rodzinnym/psychiatrą), zostanie ustalona data pierwszej wizyty przesiewowej. Zazwyczaj pacjent był poddawany badaniu przesiewowemu w poniedziałek, skanowaniu w piątek i dawkowaniu w następny czwartek. Od ostatniej sesji dawkowania do ostatecznej formalnej oceny uzupełniającej mija 1 tydzień. Pacjenci będą uczestniczyć w badaniu łącznie przez 26 dni, patrz sekcja 8, harmonogram badania, po czym będą mogli kontynuować leczenie w zwykły sposób. Ze wszystkimi pacjentami będziemy się kontaktować w regularnych odstępach czasu w okresie po podaniu dawki, aby zachęcić ich do wypełnienia skali oceny Szybkiego Inwentarza Objawów Depresji. Dostarczy to wskazówek, czy ich depresja zareagowała na psilocybinę. Kryterium oceny odpowiedzi będzie redukcja o 25% wyników (QIDS)30 w porównaniu z wartością bazową (badanie przesiewowe), a remisją będą wyniki ≤5 na QIDS29. Pacjenci będą oceniani zdalnie (tj. elektronicznie wypełniany QIDS) przez sześć miesięcy, w którym to momencie badanie się zakończy. W sumie pacjenci będą musieli odbyć co najmniej 6 wizyt: Wizyta 1/dzień 1: Badanie przesiewowe i wstępne spotkanie z zespołem badawczym, który będzie nadzorował dawkowanie Po 26 dniach, kiedy skontaktujemy się z pacjentami, aby poprosić o ukończenie QIDS, zadamy im również otwarte pytanie, czy mają coś do zgłoszenia w zakresie trwałych skutków, czy to pozytywnych, czy negatywnych. Będziemy codziennie kontaktować się z pacjentami telefonicznie, emailem lub smsem od dnia 12 do 26, a następnie w 5, 6 i 8 tygodniu oraz w 2, 3 i 6 miesiącu, aby zachęcić do elektronicznego wypełnienia kwestionariusza QIDS30. Podczas badania przesiewowego każdemu pacjentowi zostanie wydany dziennik badania zawierający wszystkie ważne daty, w których oczekuje się, że odwiedzą ośrodek badawczy i ukończą QIDS. Jeśli zostaną zgłoszone zdarzenia niepożądane, możemy poprosić o spotkanie z pacjentem przed wizytą uzupełniającą w 26 dniu lub po zakończeniu badania. W dni przyjmowania dawek będziemy również nalegać, aby pacjentom towarzyszył w domu przyjaciel lub członek rodziny, mogący nadzorować i zapewnić bezpieczeństwo po powrocie do domu. Poprosimy o dane kontaktowe tej osoby, abyśmy mogli się z nią skontaktować w przypadku trudności ze skontaktowaniem się z samym pacjentem. Zachęcamy zarówno pacjenta, jak i jego "opiekuna" do skontaktowania się z nami, jeśli pojawią się jakiekolwiek problemy, szczególnie te, które wydają się być związane z interwencją w ramach badania. W ten sposób łatwo można zwrócić naszą uwagę na wszelkie obawy w najbliższym okresie lub później. W następnych tygodniach będziemy zdalnie monitorować reakcję pacjenta za pośrednictwem QIDS. Jeśli jednak będziemy mieć jakiekolwiek obawy odnośnie ich stanu psychicznego, skontaktujemy się z ich lekarzem rodzinnym i/lub lekarzami zajmującymi się zdrowiem psychicznym, którzy mogą wprowadzić odpowiednie zabiegi, jeśli uznają to za stosowne. Jeśli pacjent nie może wyznaczyć kogoś bliskiego, aby bezpiecznie towarzyszył mu w domu po sesji dawkowania, zrobi to członek naszego zespołu badawczego. Nie będzie konieczne, aby pacjenci odstawili leki przeciwdepresyjne lub terapie psychologiczne przed przystąpieniem do badania, ponieważ odstawienie może zaostrzyć objawy depresji, a wiedza, czy psilocybina może być skuteczna jako dodatek, będzie pouczająca dla interwencji głównych. Jeśli pacjent zdecyduje, że chciałby odstawić lekarstwa, konieczne będzie, aby był wolny od leków przez co najmniej 4 tygodnie przed otrzymaniem pierwszej dawki psilocybiny. Od rozpoczęcia badania (badanie przesiewowe, wizyta 1) do ostatniej wizyty uzupełniającej (wizyta 6) upłynie 26 dni, po których pacjenci będą mogli powrócić do normalnego leczenia jeśli sobie tego życzą. Czterotygodniowy okres eliminacji powinien zapobiec nagłemu zaostrzeniu objawów podczas samego badania. Jeśli jednak po odstawieniu objawy w którymkolwiek momencie wykażą wyraźny wzrost, omówimy z pacjentem i jego lekarzem rodzinnym lub konsultantem, czy pacjent powinien wycofać się z badania, aby można było powrócić do wcześniejszych leków, lub też podać nowe. Drugorzędnymi miarami wyniku w tym badaniu będzie średnia zmiana w punktacji QIDS od wartości początkowej przed dawkowaniem w dniu 1 (wizyta 1) do uzupełnienia w dniu 26 (wizyta 6, 1 tydzień po ostatniej sesji dawkowania). QIDS jest lepszy od skal ocenianych przez obserwatorów, takich jak HAM-D, ponieważ mierzy stany wewnętrzne, jest bardziej czuły na efekty leczenia i obejmuje więcej kryteriów diagnostycznych depresji30. Skala depresji Montgomery'ego i Asberga (MADRS18) oraz HAM-D32 zostaną również przeprowadzone podczas badania przesiewowego (wizyta 1, dzień 1), uzupełnienia 2 (wizyta 5, dzień 19) i uzupełnienia 3 (wizyta6, dzień 26). Oceny HAM-D i MADRS będą wykonywane przez klinicystów z doświadczeniem w ich stosowaniu. Osoby oceniające nie będą bezpośrednio zaangażowane w sesje dawkowania. Ustaliliśmy 1 głównego oceniającego plus zastępcę. Pojedynczy pacjent będzie miał tego samego oceniającego przez cały czas trwania badania. Dodatkowo wypełniane pomiary wyniku będą obejmować MADRS, HAM-D, Inwentarz depresji Becka (BDI), Globalną ocenę funkcjonowania (GAF33), Inwentarz Lęku Becka (BAI34), Skalę ocen postaw dysfunkcyjnych (DARS2), Inwentarz osobowości NEO (NEO-PI17), 21-pozycjowy inwentarz urojeniowy Petersa (PDI25), Skala Reakcji Ruminacyjnych (RRS28), zadanie rozpoznawania dynamicznej ekspresji emocjonalnej (DEER-T)26, sygnałowane autobiograficzne zadanie pamięciowe (AM-T - cued autobiographical memory task)37, Spielbergera Inwentarz Cechy Lęku (STAI), Skala Objawów Pozytywnych i Negatywnych (PANSS), Skala Przyjemności Snaitha Hamiltona dla Anhedonii (SHAPS), Zadanie Orientacji Życiowej (LOT-R), Kwestionariusz Absorpcji Tellegena (Tellegen), 5-Wymiarowa Skala Odmiennych Stanów Świadomości (5D-ASC), Inwentarz Objawów Psychotycznych (PSI) oraz Strunka Przewidywanie Wydarzeń Przyszłego Życia (POFLE) i zadanie Przewidywania Cech Osobowości (PC). Z wyjątkiem 5D-ASC, wszystkie te oceny zostaną przeprowadzone podczas badania przesiewowego i podczas ostatniej wizyty uzupełniającej w dniu 26. SHAPS, LOT-R zostaną przeprowadzone podczas badania przesiewowego i powtórzone w dniu 19 i 26. Wizualne Skale Analogowe (VAS) i 5D-ASC zostaną użyte do pomiaru subiektywnych stanów podczas sesji dawkowania, a elektroniczne wersje QIDS będą wypełniane codziennie w ciągu 2 tygodni po pierwszej sesji dawkowania, a także w tygodniu 5, 6, 8 oraz miesiącu 3 i 6. Za uprzednią zgodą prześlemy również do kogoś bliskiego pacjenta niewielką liczbę samodzielnie skonstruowanych pytań w dniu 26 (lub 8 dni po drugiej sesji dawkowania), aby dowiedzieć się, czy zauważyli jakiekolwiek zmiany w zachowaniu pacjenta od czasu interwencji. Ktoś bliski wypełni również krótki kwestionariusz dotyczący pacjenta przed pierwszą sesją dawkowania. 3. Podstawowe bezpieczeństwo i podłoże naukoweLD50 psilocybiny u szczurów wynosi 280 mg/kg24; zatem pod względem toksyczności jej margines bezpieczeństwa jest bardzo duży. Zamierzamy podać nie więcej niż 25 mg. W nowoczesnych badaniach psilocybina została podana kilkuset pacjentom i ochotnikom. W dokładnym przeglądzie sesji dawkowania u 110 zdrowych badanych, doświadczenia dysforyczne/bad tripy były rzadkie i zależne od dawki i nie było dowodów na późniejsze nadużywanie narkotyków, zjawiska flashbacku lub przedłużające się psychozy27, 35. Zgodnie z raportami użytkowników magicznych grzybów, większość badanych opisywała swoje doświadczenia jako wzbogacające, wnikliwe i korzystne - ale nie jako coś, co regularnie by powtarzali. Psilocybina nie tworzy nawyku u zwierząt 27 ani u ludzi. Niedawno poprosiliśmy dużą grupę doświadczonych użytkowników dragów o uszeregowanie względnych szkód i korzyści związanych z 11 najczęściej używanymi dragami rekreacyjnymi w Wielkiej Brytanii4; użytkownicy ocenili magiczne grzyby jako najmniej szkodliwe i jedne z najbardziej korzystnych dragów. Najczęściej wymienianymi korzyściami były ułatwienie wglądu psychologicznego i poprawa samopoczucia. W oddzielnym sondażu, bez wyraźnego naprowadzania, 5% z 503 użytkowników magicznych grzybów zgłosiło, że magiczne grzyby złagodziły ich objawy depresji, a 3,6% z 247 użytkowników ketaminy zgłosiło to w przypadku ketaminy6. Ketamina jest obecnie testowana pod kątem leczenia depresji opornej na leczenie, z dowodami na imponującą krótkoterminową skuteczność (39, 1), ale wyniki naszego sondażu sugerują, że psilocybina jest bezpieczniejsza niż ketamina - i co najmniej tak samo skuteczna. Raporty z lat 1960 na temat stosowania psilocybiny w psychoterapii wskazują na wyraźne korzyści nad szkodami13; jednakże badania te cierpią z powodu braku kontroli eksperymentalnej i standaryzowanych ocen. Niedawno badania pilotażowe przetestowały skuteczność psilocybiny w OCD19 i lęku związanym z terminalnym rakiem14: W poprzednim badaniu odnotowano krótkotrwałe zmniejszenie objawów kompulsywnych u wszystkich pacjentów. W tym ostatnim badaniu, cecha lęku była znacznie zmniejszona 1 i 3 miesiące po sesji, a wyniki depresji znacznie spadły po 6 miesiącach. W żadnym z badań nie zaobserwowano żadnych klinicznie istotnych zdarzeń niekorzystnych. W dużej próbce zdrowych ochotników, doustne podanie wysokiej dawki psilocybiny, wywołało doznania mistyczne lub duchowe u ponad 60% badanych11. Sześćdziesiąt siedem procent oceniło swoje doświadczenie albo jako jedyne najbardziej znaczące doświadczenie ich życia - albo jako jedno z pięciu najlepszych. W okresie uzupełniającym po 14 miesiącach, 64% badanych utrzymywało, że ostre doświadczenie doprowadziło do znacznej poprawy ich samopoczucia lub satysfakcji życiowej12. W ostatnich dwóch latach ukończyliśmy jedno badanie pilotażowe7, dwa badania fMRI3 i jedno badanie MEG obejmujące wlew psilocybiny. Przeprowadziliśmy łącznie 54 sesje dawkowania i nie widzieliśmy żadnych wydarzeń niekorzystnych. Wlewając podczas skanowania tak, aby uchwycić przejście od normalnej świadomości jawy do stanu na dragu, stwierdziliśmy znaczące spadki w CBF i aktywności mózgu po wlewie psilocybiny i żadnych wzrostów w jakimkolwiek regionie. Ważne jest, aby najbardziej zgodna regionalna dezaktywacja po psilocybinie miała miejsce w środkowej korze przedczołowej (mPFC), regionie, który jest stale hiperaktywny w depresji8. Przyśrodkowa aktywność przedczołowa koreluje z rozmyślaniem9 i nasileniem objawów depresji38 i wysoce przewiduje nawrót9. Skuteczne leczenie za pomocą różnych interwencji, w tym ECT, SSRI, terapii poznawczo-behawioralnej, deprywacji snu, medytacji uważności, oraz placebo, normalizuje aktywność mPFC8. 4. Model badania4.1. Główne pomiary wynikuOceny pacjenta dotyczące subiektywnej intensywności efektów psilocybiny, ocenione na skali 0-10, z 0 równym "brakowi efektów" i 10 "niezwykle intensywnym efektom". 4.2. OchotnicyRozmiar próbki: 20 pacjentów Będziemy dążyć do rekrutowania podobnej liczby pacjentów płci męskiej i żeńskiej. Pacjenci będą w wieku co najmniej 18 lat i będą musieli mieć akceptowalny poziom zdrowia fizycznego określony badaniem przesiewowym obejmującym: rutynowe badania krwi, EKG, ciśnienie krwi i tętno, badanie neurologiczne i ocenę psychiatryczną (MINI). Pobierzemy i przechowamy próbkę osocza krwi podczas badań przesiewowych pod kątem genotypowania i poziomu wyjściowego neurotropowego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF), markera neurogenezy. Pacjenci z zaburzeniami sercowo-naczyniowymi, padaczką, osobistymi lub rodzinnymi historiami psychozy lub objawami psychotycznymi (w tym manią) lub historiami prób samobójczych nie będą mogli uczestniczyć. Podobnie jak w poprzednich badaniach, uwzględnimy pacjentów, którzy mieli wcześniejsze doświadczenia z dragami psychedelicznymi, chociaż przewiduje się, że większość będzie "psychedelicznie-naïwna". Wszyscy pacjenci będą dobrze władać językiem angielskim. Pacjenci będą mieli co najmniej 17 punktów na skali HAM-D i nie powiodło się im z co najmniej dwiema klasami leków przeciwdepresyjnych w obecnym epizodzie. Kobiety nie mogą być w ciąży ani karmić piersią, a odpowiednie stosowanie antykoncepcji jest obowiązkowe. 4.2.1. Procedura badania przesiewowego
4.2.2. Kryteria przyjęcia
4.2.3. Kryteria wykluczenia
4.2.4. Kryteria wycofania
Lekarze rodzinni i wszyscy specjaliści medyczni zostaną poinformowani o udziale ich pacjentów w badaniu i będą zachęcani do wyrażenia wszelkich wątpliwości lub zastrzeżeń, jakie mają co do przystąpienia pacjenta do badania lub kontynuowania go po jego rozpoczęciu. Przystępując do badania, w przypadku pogorszenia się stanu zdrowia fizycznego lub psychicznego pacjenta, które mogłoby zagrozić jego zdolności do kontynuowania badania, po skontaktowaniu się z odpowiednimi pracownikami służby zdrowia podejmiemy świadomą decyzję, czy pacjent nadal powinien uczestniczyć w badaniu. Wszystko to zostanie omówione z pacjentem i rozszerzonym zespołem badawczym. Ponieważ będziemy śledzić postępy pacjenta w okresie po dawkowaniu, będziemy w stanie określić, czy potrzebne jest dodatkowe wsparcie lub leczenie w przypadku pogorszenia się stanu zdrowia psychicznego pacjenta. Wszelkie informacje, które wyjdą na jaw w trakcie badania, zostaną przekazane ich głównemu pracownikowi służby zdrowia w społeczności, który będzie w stanie najlepiej zapewnić leczenie, jeśli uzna to za konieczne. 5. Kwestie regulacyjne i świadoma zgoda5.1 Zatwierdzenie etykiBadanie zostanie przeprowadzone zgodnie ze zrewidowaną deklaracją helsińską (2000), wytycznymi Międzynarodowego Komitetu ds. Harmonizacji Dobrej Praktyki Klinicznej oraz Strukturą Zarządzania Badaniami NHS. Uzyskana zostanie zgoda dla etyki oraz badania i rozwoju. 5.2 PozwolenieZgoda na udział w badaniu będzie wymagana od każdego uczestnika dopiero po złożeniu pełnego wyjaśnienia, dostarczeniu arkusza informacyjnego i pozostawieniu czasu na rozważenie. Podpisana zgoda uczestnika zostanie uzyskana dla każdego pacjenta. Pacjent ma prawo odmówić udziału bez podania przyczyn i będzie to uszanowane. Wszyscy pacjenci mogą w dowolnym momencie wycofać się z interwencji protokołowych bez podawania przyczyn i bez uszczerbku dla ich dalszego leczenia. 5.3 PoufnośćDo procesu rejestracji wymagane będą dane identyfikacyjne pacjenta. Zespół badawczy zachowa poufność odnośnie pacjentów biorących udział w badaniu. 5.4 Audyty oraz inspekcjeBadanie może podlegać inspekcji i audytowi Imperial College London i/lub Imperial College Healthcare NHS Trust w ramach ich kompetencji jako sponsora i innych organów regulacyjnych w celu zapewnienia przestrzegania GCP. Prof. Alan Young z Imperial College stanie na czele komitetu monitorującego dane w tym badaniu, które będzie wykorzystywało system informacyjny Imperial College. 5.5. MonitoringWszelkie monitorowanie związane z próbą, w tym audyty i inspekcje regulacyjne, będą dozwolone, a także zapewniony zostanie bezpośredni dostęp do danych i dokumentów źródłowych. 6. Strategia rekrutacji pacjentówGłówna rekrutacja będzie odbywać się za pośrednictwem skierowań od lekarzy zdrowia psychicznego pracujących w tej dziedzinie, którzy mają wiedzę na temat badania i uważają, że ich pacjenci spełniają kryteria włączenia (patrz poniższy schemat IAPT, który posłuży za nasze główne źródło rekrutacji). To badanie zostanie zaadaptowane przez Sieć Badań Zdrowia Psychicznego (MHRN - Mental Health Research Network). Profesor David Nutt przyjmuje pacjentów za pośrednictwem Central & North West London Trust, a prof. Steve Pilling za pośrednictwem Camden and Islington Trust (http://www.candi.nhs.uk/): obaj będą zachęcać do skierowania na badanie, a ten drugi będzie naszym głównym źródłem skierowań. Mamy silne powiązania (poprzez Steve'a Pillinga) z programem Poprawy Dostępu do Leczenia Psychoterapią (IAPT - Improvement of Access to Psychotherapy Treatments), który wybiega poza Camden and Islington Trust i postrzega wielu opornych na leczenie pacjentów z depresją jako spełniających kryteria wstępne tego badania. To będzie nasze główne źródło rekrutacji. Będziemy również współpracować z innymi lekarzami od zdrowia psychicznego pracującymi w innych Trustach London Mental Health oraz lekarzami od zdrowia psychicznego pracującymi w Oksfordzie (Oxford Health Foundation NHS Trust) i Trustach Bristol Mental Health (Avon & Wiltshire Mental Health Partnership), aby w razie potrzeby asystowali w rekrutacji. Możemy również rekrutować pocztą pantoflową, jeśli którykolwiek z pacjentów zechce wziąć udział, usłyszawszy lub przeczytawszy o badaniu w mediach lub w inny sposób. W każdym przypadku pacjenci zostaną dokładnie zbadani przez psychiatrę prowadzącego badanie, aby upewnić się, że spełniają nasze kryteria włączenia przed przystąpieniem do badania. W każdym przypadku skontaktujemy się z lekarzami pierwszego kontaktu, aby poinformować ich o szczegółach badania i zapytać, czy mają jakiekolwiek obawy związane z przystąpieniem pacjenta do badania. Dopóki nie potwierdzimy historii medycznej i psychiatrycznej pacjenta, pacjenci nie będą mogli wziąć udziału w badaniu. 7. Względy etyczne i dotyczące bezpieczeństwa specyficzne dla lekówNiedawne niezależne oceny szkodliwości popularnych dragów, przeprowadzone przez międzynarodowych ekspertów22, 23, 36 i doświadczonych użytkowników dragów4, 20, konsekwentnie oceniły magiczny grzyb jako jeden z najmniej szkodliwych dragów rekreacyjnych. Powszechnie cytowane zagrożenia obejmują: przedłużające się reakcje psychotyczne, zjawisko flashback/trwałe halucynogenne zaburzenie percepcyjne (HPPD) i bad tripy. Przedłużone reakcje psychotyczne są niezwykle rzadkie w badaniach klinicznych z psilocybiną (<1%35), nawet przy bardzo wysokich dawkach11, i żadne nie zostały zgłoszone w nowoczesnych badaniach lub badaniach z pacjentami14, 19. Ryzyko wystąpienia zjawiska flashback jest również minimalne. Zazwyczaj flashbacki lub HPPD odnoszą się do drago-podobnych wizualnych efektów percepcyjnych (np. "ślady" lub wzory geometryczne) występujących, gdy nie wzięto żadnego dragu. Dwa największe sondaże dotyczące tego zjawiska wykazały, że bardzo niewielu użytkowników psychedelików (3-4%) zgłasza zmiany percepcyjne, które są dla nich niepokojące6. Nie było przypadków objawów w rodzaju flashbacków występujących we współczesnych badaniach klinicznych z psilocybiną35 - nawet z bardzo wysokimi dawkami11. Negatywne ostre doświadczenia psychologiczne lub "bad tripy" zdarzają się jednak częściej, ale są one silnie zależne od dawki10, 35. W próbce 36 zdrowych badanych, którym podano wysoką doustną dawkę psilocybiny (30 mg), 11 badanych zgłosiło silny niepokój w pewnym momencie podczas swej sesji11. Jednak w każdym przypadku lęk był krótkotrwały i nie odnotowano żadnych trwałych negatywnych skutków nastroju. Większość badanych stwierdziła, że ich doświadczenie było wnikliwe i korzystne, a ta pozytywna ocena ich doświadczenia została utrzymana12. Jest to zgodne z twierdzeniem, że psychologicznie "wyzywające" doznania psychedeliczne mogą być szczególnie korzystne - jeśli są odpowiednio pośredniczone. W naszej własnej pracy, dawki 2 mg psilocybiny IV dla badanych 40+, z których 30 miało miejsce w przestrzennie ograniczonym i hałaśliwym skanerze MRI, wyniki lęku nie były istotnie wyższe po psilocybinie niż po placebo. Żaden z badanych nie przejawił paniki ani nie poprosił o przerwanie skanowania. Uważa się, że pacjenci z zaburzeniami psychicznymi są bardziej narażeni na bad tripy, ale będziemy starać się minimalizować to ryzyko poprzez przygotowanie psychologiczne, dobre relacje pacjent-personel oraz pozytywne otoczenie. Z bad tripami najlepiej radzić sobie psychologicznie12 15, a podanie benzodiazepiny miałoby zastosowanie tylko w przypadkach ciężkiej paniki. Dostępne są szczegółowe protokoły dotyczące bezpiecznego prowadzenia badań klinicznych z psychedelikami15. Należy również zauważyć, że podając małą dawkę psilocybiny w pierwszej sesji dawkowania (10mg jako domyślna niska dawka) będziemy w stanie ocenić tolerancję przed podaniem wyższej dawki (25mg). Jeśli pacjent ma negatywną reakcję na dawkę 10 mg, to zostanie wycofany z badania. Ponadto, początkowa niska dawka może być użyteczna terapeutycznie, pozwalając pacjentom na dostosowanie się do efektów psilocybiny przed podaniem wyższej dawki. Podsumowanie skutków ubocznych związanych z doustną psilocybiną na stronie 24 broszury badacza posłuży jako referencyjne informacje dotyczące bezpieczeństwa dla tego badania. 7.1. Samobójczość i stałe zdarzenia niepożądaneNie było przypadków zwiększonej samobójczości we współczesnych próbach z psilocybiną. Ryzyko samobójstwa w przypadku leczenia placebo jest niskie (0,4% samobójstw i 2,7% prób) i nie większe niż w przypadku aktywnego leczenia (0,7% i 3,4%16). Ryzyko samobójstwa zostanie dodatkowo zminimalizowane poprzez wykluczenie pacjentów z historią prób samobójczych lub planowania. Pacjentom podamy również numer kontaktowy psychiatry i psychoterapeuty badawczego w nagłych przypadkach. Napisaliśmy standardową procedurę operacyjną dotyczącą wszelkich niekorzystnych wydarzeń i jest ona szczegółowo opisana poniżej w sekcji 14. 7.2 Definicje i zgłaszanie niepożądanych zdarzeń i reakcji
W przypadku większości NW i RN, które występują w tym badaniu, niezależnie od tego, czy są one poważne, czy nie, oczekuje się toksyczności związanej z leczeniem z powodu dragów w tym badaniu. Przypisanie związku przyczynowego zostanie dokonane przez zespół, w tym głównego badacza odpowiedzialnego za opiekę nad uczestnikiem, przy użyciu następujących definicji:
W przypadku istnienia jakichkolwiek wątpliwości odnośnie związku przyczynowego omówimy to w zespole i poza nim, z lokalnymi klinicystami i przedstawicielami. W przypadku wydarzenia, odnośnie którego nie doszło do porozumienia, MHRA zostanie poinformowana o obu punktach widzenia. 7.2.1 Procedury sprawozdawczeWszystkie zdarzenia niekorzystne będą raportowane i w zależności od natury zdarzenia, będą przestrzegane następujące procedury raportowania:
8. Chronologia badania
9. Dzień 1, chronologia badania przesiewowego
10. Funkcjonalne MRIW ramach tego badania pacjenci zostaną poddani 2 skanom fMRI, w dniu po badaniu przesiewowym (dzień 5) i jeden dzień po drugiej sesji dawkowania (dzień 19). Pacjenci będą również mogli skorzystać ze skanowania "aklimatyzacyjnego" trwającego ~ 5 minut. Jest to wstępne wystawienie na skanowanie MRI, oceniające, czy tolerują otoczenie skanowania. Sesja aklimatyzacyjna odbędzie się w ramach wizyty przesiewowej. Po wejściu do skanera, wszyscy ochotnicy zostaną poddani wstępnemu skanowaniu strukturalnemu. Zostaną poproszeni o zrelaksowanie się. Mogą również zostać poproszeni o wykonanie kilku prostych zadań psychologicznych (np. zobacz 5). Zostaną dane oceny subiektywne. Przez cały czas mierzone będą tętno i poziom tlenu we krwi. Skanowanie funkcjonalne potrwa około 50 minut.
11. Dzień 5, Funkcjonalne MRI oraz sesja przygotowawcza z terapeutą
12. Uzupełnienie
Wizyty uzupełniające będą obejmować ocenę za pośrednictwem HAM-D i MADRS oraz wypełnienie niektórych kwestionariuszy. DEER-T i AM-T również zostaną wypełnione. Podczas 2 wizyty uzupełniającej zostanie pobrana próbka krwi. 13. Dawkowanie i prowadzenie pacjenta13.1. Procedura dawkowaniaZdecydowanie zaleca się, aby dragi psychedeliczne były przyjmowane tylko w pozytywnym środowisku, w którym pacjent czuje się komfortowo i jest zrelaksowany oraz wspierany przez psychoterapeutę lub psychiatrę15. Podjęte będą starania, aby zaaranżować salę interwencyjną sprzyjającą relaksacji bez narażania bezpieczeństwa medycznego. Telefony komórkowe będą wyłączone podczas każdej sesji i zostaną podjęte starania, aby zminimalizować nieoczekiwane przerwy. Po przybyciu pacjentów, psychiatra prowadzący badanie ustali, czy pacjent jest w dobrym stanie zdrowia, aby kontynuować później dawkowanie i przeprowadzi wszystkie badania fizyczne, jeśli jest to wskazane. Zostanie to uzupełnione pomiarem parametrów życiowych i badaniem moczu/alkomatem na obecność dragów. Pacjentom zdecydowanie zaleca się powstrzymanie od spożywania alkoholu na około 24 godziny przed przybyciem, ponieważ alkohol może nasilać działanie dragu i potencjalnie wpływać na jego działanie. Pacjenci będą przygotowani psychologicznie do doświadczenia podczas badań przesiewowych, a my zasymulujemy sesję dawkowania w przygotowawczej sesji przed-dozującej rano każdego dnia dawkowania. Doradzimy pacjentowi, aby poddał się doznaniu, a muzyka relaksacyjna pomoże uzyskać zrelaksowany i odprężony, akceptujący stan umysłu. Ostrzeżemy pacjentów, że mogą odczuć pewnego rodzaju niepokój i będą zachęceni do poinformowania nas, jeśli go odczują. Zgodnie z opublikowanymi wytycznymi dotyczącymi zarządzania sesjami psychedeliczno-lekowymi, pacjentom doradzi się, aby zaakceptowali uczucie niepokoju i pozwolili, by doznanie rozwijało się naturalnie, bez psychologicznego oporu15. Podczas każdej sesji pacjenci będą spoczywać w pozycji półleżącej z podpartą głową. Zaleci się im zamknięcie oczu i zrelaksowanie. 13.2 Parametry i algorytm dawkowaniaPacjent otrzyma kapsułki psilocybinowe (x razy kapsułki 5 mg), o których przyjęcie zostanie poproszony ze szklanką wody, aby zapewnić całkowite połknięcie kapsułki. Niska dawka będzie wynosić 10 mg lub 15 mg i będzie zawsze podawana podczas pierwszej sesji dawkowania. Wysoka dawka będzie wynosić 25 mg (±5 mg) i zostanie podana na drugiej sesji. Takie podejście jest motywowane względami bezpieczeństwa i terapeutycznymi. Pożądanym efektem dla początkowej niskiej dawki są łagodne/umiarkowane efekty subiektywne oceniane na 4-6/10 dla intensywności (skala 0-10, gdzie 0 oznacza brak efektów a 10 wyjątkowo intensywne efekty). Tak więc, chociaż istnieją wcześniejsze dane potwierdzające założenie, że 10 mg psilocybiny zapewni ten efekt, jeśli po podaniu tej dawki pierwszym 6 pacjentom nie zapewni, wtedy zwiększymy ją do 15 mg. Pożądanym efektem dla "wysokiej" dawki są umiarkowanie-silne efekty subiektywne o intensywności 7-9/ 10. Biorąc pod uwagę obszerną literaturę dotyczącą skutków 25 mg i wyższych dawek doustnej psilocybiny, nie przewidujemy, że będzie trzeba ją zwiększać lub zmniejszać. Jeśli jednak pożądana intensywność (ocena 7-9/10) nie zostanie zaobserwowana u pierwszych 6 pacjentów, rozważymy zwiększenie jej do 30 mg lub zmniejszenie do 20 mg dla kolejnych 6 pacjentów. 13.3 Prowadzenie pacjentaZespół badawczy profesora Rolanda Griffithsa z John Hopkins University ma doświadczenie w nadzorowaniu sesji psilocybinowych w populacjach zdrowych i pacjentów. Za jego radą będziemy regularnie "meldować się" u pacjentów (np. co 15-30 minut). Poza tym, odpowiemy na kontakt zainicjowany przez pacjenta. Zaleca się, aby interwencja czynna była ograniczona do minimum podczas ostrego doświadczenia. Pacjent jest zachęcany do odkrywania własnej przestrzeni psychicznej. W celu ułatwienia relaksacji można wykorzystać proste wyobrażanie kierowane. Oto przykład skryptu kierowanego wyobrażania: "Wyobraź sobie, że jest piękny słoneczny dzień ... spacerujesz po plaży ... niebo jest niebieskie ... woda jest krystalicznie czysta ... słyszysz dźwięk delikatnego chlupotania fal, gdy lekka bryza pieści Twoją skórę ... biały piasek jest ciepły na twoich bosych stopach i między palcami ... nosisz zwiewne, lekkie ubranie i oddychasz głęboko, wdychając zapach świeżego oceanicznego powietrza ... poczucie wolności przepływa przez twoje ciało ... kładziesz się i pozwalasz swojemu ciału zanurzyć się w ciepłym, miękkim piasku ... jesteś całkowicie zrelaksowany ... coraz głębiej zatapiasz się w relaksie". Wszystkie sesje będą nadzorowane przez co najmniej 2 osoby, które zostaną przedstawione pacjentowi podczas badań przesiewowych. Lekarz i psychiatra badawczy będą obecni na każdej sesji dawkowania i podadzą drag lub placebo. Zazwyczaj na każdej sesji obecny będzie doświadczony psychoterapeuta i psychiatra. Sesje będą się odbywać w specjalnie wybudowanym klinicznym ośrodku badawczym z rozległym wsparciem pielęgniarskim i ratunkowym (NIHR/Wellcome Trust Imperial Clinical Research Facility, CRF). Efekty doustnie podanej psilocybiny utrzymują się przez około 5-6 godzin, osiągając maksimum 2-3 godziny po podaniu10. Za uprzednią zgodą pacjenta, sesje dawkowania będą nagrywane na wideo i/lub audio, a także możemy nagrywać wideo i/lub audio z wywiadów po sesji podczas wizyt uzupełniających. Pacjenci pozostaną pod nadzorem przez co najmniej 7 godzin po podaniu psilocybiny lub dopóki efekty nie ustąpią dostatecznie (jak to określi psychiatra badawczy). Można zamówić taksówki by zabrały pacjentów do domu, ale musi im towarzyszyć albo członek zespołu badawczego albo ktoś bliski. Pacjenci zostaną poproszeni o wysłanie SMS-a lub zadzwonienie po powrocie do domu. Zapewnione zostaną całodobowe numery kontaktowe w nagłych wypadkach. W jednostce badań klinicznych dostępne są ośrodki opieki nocnej na wypadek nieoczekiwanych zdarzeń niekorzystnych, które wymagają pozostania przez całą noc. 14. Standardowa procedura operacyjna do zarządzania zdarzeniami niepożądanymi
Jeśli będziemy mieć jakiekolwiek obawy o zdrowie psychiczne i bezpieczeństwo pacjenta podczas badania lub uzupełnienia i uznamy, że konieczna jest interwencja środowiskowa, skontaktujemy się z głównym opiekunem pacjenta, tj. z jego lekarzem pierwszego kontaktu lub lekarzem w zakresie zdrowia psychicznego, w celu omówienia ewentualnego wdrożenia tego. Równie dobrze może być tak, że psychiatra badawczy zostanie zobowiązany do pilnego skierowania pacjenta do lokalnej służby kryzysowej/interwencji domowej, która może zostać wezwana do jego oceny w środowisku w celu ustalenia dalszego postępowania. W sytuacji nagłej, gdy pacjent wymaga natychmiastowej oceny stanu zdrowia psychicznego i leczenia, można skontaktować się z lokalnym zespołem dyżurnym z prośbą o zwołanie pilnej czynności oceny stanu zdrowia psychicznego w celu podjęcia decyzji, czy konieczne jest przymusowe przyjęcie do szpitala. 15. Zobowiązania czasoweBadanie przesiewowe zajmie ~4 godzin, na zgodę, ocenę psychiatryczną i stanu zdrowia. 16. Zamawianie i przechowywanie draguWolna zasada psilocybiny zostanie nabyta i wykonana zgodnie ze standardami Dobrej Praktyki Wytwarzania w zgodzie z regulacjami Agencji Regulacji Leków i Produktów Opieki Zdrowotnej (MHRA). Drag będzie przechowywany w bezpiecznym laboratorium w zamkniętej lodówce. Otrzymane zostanie pozwolenie Home Office na posiadanie i przechowywanie. 17. AnalizaPodstawowym wynikiem badania pilotażowego są oceny intensywności podawane podczas dawkowania, a ponieważ nie ma warunków kontrolnych, dane można analizować w miarę postępów. Testy T zostaną przeprowadzone w celu porównania intensywności niskich i wysokich dawek. Funkcjonalne analizy MRI obejmą: łączność funkcjonalną w stanie spoczynku, zmiany w CBF od stanu wyjściowego oraz zaktywowanie do prostego zadania psychologicznego. Spodziewamy się, że około dwie trzecie pacjentów zgodzi się na skany fMRI. W przypadku próbki liczącej około 8 osób możemy na tym etapie przedstawić jedynie wstępne wyniki, ale oczywiście próbka zeskanowana fMRI będzie się zwiększać wraz z wystąpieniem RCT. 18. Chronologia dnia dawkowania
Harmonogram dnia dawkowania będzie podlegał adaptacji w miarę postępów, ale nie będziemy trzymać pacjentów w ośrodku badawczym dłużej niż jest to konieczne do przeprowadzenia procedur, chociaż czasami możemy być zobowiązani do poproszenia ich o pozostanie dłużej lub na noc w celu zapewnienia im bezpieczeństwa. 19. MonitorowanieBadanie będzie monitorowane wewnętrznie przez Centrum Neuropsychofarmakologii za pośrednictwem Trust via InForm i może być również audytowane przez MHRA i imperial JRCO. 20. Szczegóły IMPWolna zasada psilocybiny (GMP) będzie dostarczona przez THC-pharm© (Frankfurt, Niemcy) z certyfikatem analizy uszczegóławiającym czystość i jakość GMP. Psilocybina zostanie wyeksportowana do prof. Val Curran z UCL, który posiada niezbędną licencję Home Office (HO) dla dragów z Wykazu 1. Zgodnie z wytycznymi HO, prof. Curran przetransportuje psilocybinę do apteki produkcyjnej Guy's and St Thomas' (GSTT), która również posiada licencję HO dla dragów z Wykazu 1. GSTT zważy i zakapsułkuje produkt zgodnie z wytycznymi GMP. Zgodnie z wytycznymi HO dotyczącymi transportu dragów z Wykazu, psilocybina zostanie następnie przetransportowana do prof. Ilana Rabinera z Imanova, który również posiada wymaganą licencję HO. Kiedy pacjent będzie miał otrzymać psilocybinę, Imanova wyda IMP psychiatrze badawczemu. IMP będzie miał okres ważności 12 miesięcy. Warunki przechowywania to ochrona przed światłem i temperatura pokojowa. Poprzednie dane wykazały, że psilocybina jest stabilna przez co najmniej 6 lat, gdy jest przechowywana w tych warunkach21. 21. Algorytm dawkowania22. Odnośniki
[ tłumaczenie: cjuchu ] | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
![]() | ![]() | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Odsłon od 25.04.2020
![]() | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
![]() | ![]() |