¹ Department of Behavioral Health, Child and Adolescent Psychiatry
² Department of Cellular and Molecular Biology,
³ Biotechnology Graduate Program, The University of Texas Health Science Center at Tyler, 11937 US HWY 271, Tyler TX, 75708

Prosimy o kierowanie wszelkiej korespondencji na adres:
Richard Idell, M.D., Assistant Professor
Department of Behavioral Health, Child and Adolescent Psychiatry
The University of Texas Health Science Center at Tyler
11937 US Highway 271, Tyler, TX 75708
Phone (903) 877 7168
Fax (903) 877 8355
Email: richard.idell@uthct.edu

Finansowanie:
¹ Department of Behavioral Health Institutional Funding and
² Texas Workforce Commission.
³ Institutional Funding from The University of Texas Health Science Center at Tyler derived from offset, NHLBI Grants RO-1HL118401-01A3 and UO-1 HL 121841-01A1 (SI, PI).

Spis Tresci:
Wprowadzenie
Powiązanie między obwodowym lub mózgowym stanem zapalnym a zahamowaniem fibrynolizy w mózgu
Plastyczność synaptyczna, depresja i układ fibrynolityczny w mózgu
Antydepresanty, ketamina i psilocybina: Ustalony i hipotetyczny wpływ na układ fibrynolityczny mózgu i depresję
Odnośniki

Wprowadzenie

Poważna depresja należy do najczęstszych zaburzeń zdrowia psychicznego w Stanach Zjednoczonych i niesie ze sobą największy ciężar niepełnosprawności wśród zaburzeń psychicznych i behawioralnych [1]. Ponad jedna trzecia pacjentów nie osiągnie remisji po rozpoczęciu leczenia antydepresyjnego, a prawdopodobieństwo osiągnięcia remisji maleje wraz z kolejnymi próbami leczenia [2]. Rozważania te wymagają zbadania alternatywnych strategii leczenia i zidentyfikowania nowych mechanizmów, które można wykorzystać w celu poprawy wyników. Odkrycie, że modulatory glutaminianu, takie jak ketamina, mają szybkie działanie antydepresyjne, poszerzyło obecny model depresji poza tradycyjną teorię monoaminową uwzględniającą serotoninę, dopaminę i noradrenalinę. Ostatnie badania skupiły się na roli stanu zapalnego pośredniczonego przez cytokiny, na neurogenezie i na roli glutaminianu w patogenezie depresji [3].

Udział stanu zapalnego w rozwoju depresji był szeroko badany, podczas gdy układ fibrynolityczny, który jest regulowany w dół przez stan zapalny w szeregu zaburzeń, w tym w urazach płuc i opłucnej, chorobach układu krążenia, kłębuszkowym zapaleniu nerek i marskości wątroby [4-6] był praktycznie ignorowany, pomimo że depresja jest uważana za niezależny czynnik ryzyka choroby wieńcowej, który przewiduje zwiększoną zachorowalność i śmiertelność [7]. Czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF), czynnik neurotroficzny regulowany przez tkankowy aktywator plazminogenu (tPA), został uznany za kluczowe ogniwo łączące stres, chorobę układu krążenia i depresję, a także jej leczenie, głównie poprzez pośredniczone tPA rozszczepienie BDNF przez plazminę [8-10]. Modele zwierzęce z polimorfizmami BDNF Val66Met są związane ze zmniejszoną aktywnością BDNF i wykazują zwiększoną aktywację płytek krwi, zmiany w szlakach krzepnięcia, zmiany w składzie białek ścian naczyń i zwiększony fenotyp depresyjny [11]. Dokonujemy tu przeglądu tych wcześniejszych hipotez i rozszerzamy je w świetle nowszego rozumienia roli upośledzonej fibrynolizy, nieprawidłowego pozanaczyniowego odkładania się fibryny i przebudowy tkanek, które od dawna stanowią przedmiot zainteresowania naszej grupy. Przedstawiamy również nowe dowody pomocnicze, niektóre z naszego własnego laboratorium, że nowo rozpoznane mechanizmy leżące u podstaw upośledzonej fibrynolizy w płucach i przestrzeni opłucnowej mogą występować w miąższu mózgu, aby promować zmiany architektoniczne prowadzące do rozwoju objawów depresyjnych. Podczas gdy psychologiczne wyjaśnienia depresji są z pewnością ważne, w manuskrypcie tym skupiamy się na mechanizmach biologicznych, które konkretnie obejmują układ fibrynolityczny, który może również przyczyniać się do patogenezy depresji i który może być podatny na nowe podejścia farmakologiczne, w tym podawanie środków psychedelicznych.

Rycina 1. Hipoteza: Udział układu fibrynolitycznego w przetwarzaniu BDNF jako ogniwa łączącego z depresją. Serpiny (PAI-1 i NSP) są podwyższone przy depresji i hamują zarówno aktywatory plazminogenu tkankowego (tPA) jak i urokinazy (uPA) (w tym uPA związaną ze swym receptorem uPAR), tłumią aktywację plazminogenu i blokują aktywację proBDNF. Hamowanie aktywności fibrynolitycznej promuje przejściowe odkładanie się fibryny pozanaczyniowej w mózgu. Wzrost aktywności PA powoduje również rozszczepienie plazminogenu wytwarzającego plazminę, która następnie aktywuje proBDNF do aktywowanego produktu rozszczepienia; dojrzałego (m)BDNF. Jednakże przejściowa fibryna, ze względu na swoje wysokie powinowactwo do plazminy i tPA, konkuruje z proBDNF o plazminę, a tym samym wpływa na przetwarzanie proBDNF.

Nasza nadrzędna hipoteza jest taka, że eksploracja układu fibrynolitycznego w mózgu zapewni drogę do opracowania nowych metod leczenia depresji, w tym podawania środków psychedelicznych pacjentom z depresją oporną na leczenie [15]. W szczególności proponujemy, że klasyczne psychedeliki serotonergiczne, takie jak psilocybina, będą wykazywać działanie terapeutyczne na mózg, w tym normalizację zmian zachodzących w wyniku przewlekłego stresu i zakłócenia układu fibrynolitycznego poprzez interakcje między neuroserpiną, tPA i PAI-1 (Rycina 2). Wnioskujemy, że psilocybina może zmniejszać aktywność PAI1 poprzez redukcję poziomów TNF-α, co prowadzi do odhamowania tPA, zwiększonej produkcji mBDNF, znormalizowanej plastyczności synaptycznej i ustąpienia depresji (Rycina 3). Hipoteza ta opiera się częściowo na ustalonym powiązaniu między stanem zapalnym obwodowym i ośrodkowym w patogenezie depresji, co opisano w następnej sekcji.

Rycina 2. Proponowany wpływ rozregulowanej fibrynolizy na patogenezę depresji. Zaburzenia układu fibrynolitycznego są integralną częścią patogenezy depresji: Stres inicjuje kaskadę w mózgu, w której prozapalne cytokiny, takie jak TNF-α zwiększają poziomy PAI-1. Hamuje to aktywność PA i blokuje rozszczepienie proBDNF do mBDNF za pośrednictwem plazminy. Hamowanie aktywności PA promuje również przejściowe odkładanie się fibryny. Spadek mBDNF (i wzrost stosunku proBDNF/mBDNF) prowadzi do zakłócenia neurogenezy hipokampa, plastyczności synaptycznej i zwiększonej atrofii hipokampa, co skutkuje depresją.

tPA, urokinaza (uPA), inhibitor aktywatora plazminogenu 1 (PAI-1), neuroserpina i receptor urokinazy (uPAR) są wyrażane w mózgu w neuronach, mikrogleju i astrocytach [12,13], podczas gdy rozpuszczalny uPAR (suPAR) jest produktem rozszczepienia proteolitycznego, który można wykryć w krążeniu systemowym. Co ciekawe, zwiększony suPAR jest biomarkerem depresji [12] i potencjalnie samobójczości [13]. Potwierdza to koncepcję, że nieprawidłowości układu fibrynolitycznego występują w depresji i mogą potencjalnie przyczyniać się do jej patogenezy (Rycina 1). Zakładamy, że aktywatory plazminogenu, uPAR, i inhibitory, PAI-1 i neuroserpina, są integralną częścią patogenezy depresji, częściowo poprzez regulację produkcji dojrzałego BDNF (mBDNF), a także przebudowę architektury mózgu, neurotransmisji i plastyczności synaptycznej. Proponujemy również, że psilocybina, agonista receptora serotoninowego 5-HT_2A i klasyczny psychedelik, może wywierać działanie antydepresyjne, które jest pośredniczone przez zbawienne zmiany w układzie fibrynolitycznym. Klasyczni, psychedeliczni agoniści receptora 5-HT_2A, do których należą dietyloamid kwasu d-lizergowego (LSD), meskalina i N,N-dimetylotryptamina (DMT), są zdolni do wywoływania silnych zmian w afekcie, percepcji i poznaniu. Szczególnie psilocybina może wywoływać pozytywne doświadczenia psychologiczne o dużym znaczeniu osobistym, prowadzące do trwałych, korzystnych zmian nastroju, myślenia i zachowania [14].

Rycina 3. Proponowany wkład układu fibrynolitycznego w łagodzeniu depresji za pomocą psilocybiny i innych metod leczenia. Psilocybina, ketamina, terapia elektrowstrząsowa i SSRI mogą działać poprzez mechanizmy przeciwzapalne i profibrynolityczne, jednocześnie zmniejszając poziomy TNF-α i PAI-1, zwiększając w ten sposób aktywność PA do generowania plazminy, która rozszczepia proBDNF do dojrzałego; mBDNF. Może to prowadzić do przywrócenia homeostazy funkcjonalnego neuroobwodu, zwiększonej neurogenezy hipokampa i eutymii. Możliwe opóźnienie aktywacji proBDNF może wystąpić z powodu konkurencji o plazminę i tPA z przejściowym pozanaczyniowym odkładaniem się fibryny w miąższu mózgu (Rycina 1).

Powiązanie między obwodowym lub mózgowym stanem zapalnym a zahamowaniem fibrynolizy w mózgu

Dowody z badań na ludziach sugerują, że zwiększone poziomy cytokin obwodowych są związane z depresją i skłonnościami samobójczymi [16]. Niedawna metaanaliza wskazuje, że poziomy interleukiny-6 (IL-6) i TNF-α są znacznie wyższe u pacjentów z depresją [17]. Wykazano, że nieprawidłowe profile podwyższenia poziomu cytokin są potencjalnymi biomarkerami odpowiedzi na leczenie, ponieważ niedawne badanie wykazało, że badani z nieustępującym Poważnym Zaburzeniem Depresyjnym (PZD) mają wysokie wyjściowe poziomy TNF-α, które spadają podczas ćwiczeń w przeciwieństwie do leków antydepresyjnych [18]. Badanie to podkreśla potencjalną użyteczność alternatywnych strategii lub metod leczenia depresji, takich jak leczenie psilocybiną w przypadku depresji opornej.

Obwodowe prozapalne cytokiny mogą uzyskać dostęp lub bezpośrednio wpływać na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) poprzez kilka mechanizmów, takich jak aktywacja nerwu błędnego, przerwanie bariery krew-mózg lub dostęp do mózgu bezpośrednio przez narządy okołokomorowe lub nasycalne systemy transportowe [19]. Bariera krew-mózg jest regulowana przez kilka mechanizmów obejmujących tPA, który otwiera barierę krew-mózg i PAI-1, który zacieśnia barierę krew-mózg [20]. Nadmierna ekspresja prozapalnych cytokin w OUN lub w krążeniu z indukcją stosunkowo bardziej otwartej bariery krew-mózg może przyczyniać się do zapalenia układu nerwowego. Te i inne mediatory prozapalne aktywują mikroglej i astrocyty, co prowadzi do nasilenia miejscowego stanu zapalnego i potencjalnego bliznowacenia glejowego. Procesy te mogą hamować normalną neurogenezę hipokampa, która jest związana z depresją [21].

Zaburzenie neurogenezy hipokampa może wystąpić w całym cyklu życia w wyniku przewlekłego zapalenia obwodowego spowodowanego chorobą [22] lub przewlekłym stresem [23]. U ludzi, liczne współistniejące choroby, w tym nieswoiste zapalenie jelit, cukrzyca i otyłość, zostały powiązane z depresją i upośledzeniem funkcji poznawczych [24], pośredniczonymi prawdopodobnie przez zaburzenie neurogenezy hipokampa. Raporty te sugerują związek między przewlekłym zapaleniem spowodowanym chorobami współistniejącymi a supresją układu fibrynolitycznego w mózgu.

Plastyczność synaptyczna, depresja i układ fibrynolityczny w mózgu

Zapalenie, krzepnięcie i fibrynoliza to misternie splecione systemy, które są ze sobą powiązane [4,25]. Chociaż stan zapalny był intensywnie badany jako czynnik ryzyka dla depresji, rola układu fibrynolitycznego w patogenezie tego zaburzenia pozostaje słabo poznana. Kilka kluczowych elementów układu fibrynolitycznego powiązanych z plastycznością synaptyczną wydaje się być zmienionych podczas stresu. Wykazano na przykład, że uPA i uPAR zwiększają żywotność komórek w zestresowanym nabłonku płuc [26] i w fibroblastach płucnych [27] i wnioskujemy, że mogą podobnie działać w mózgu. uPA może również promować plastyczność synaptyczną w mózgu, gdy jest regulowana w górę przez prozapalne cytokiny związane z depresją. tPA i uPA przekształcają plazminogen w jego aktywną formę, plazminę. Wiadomo, że w układzie naczyniowym, plazmina degraduje skrzepy fibryny. Wykazano, że w mózgu fibryna aktywuje mikroglej, zwiększając neurozapalenie i potencjalnie depresję [28]. Chociaż obecnie nie jest jasne, czy fibryna przejściowa występuje w przypadku zapalenia o niskim stopniu nasilenia w mózgu przy depresji, fibryna posiada wysokie powinowactwo zarówno do tPA [29], jak i plazminy [30,31]. Jej obecność w miąższu mózgu może niekorzystnie wpływać na neuroplastyczność poprzez hamowanie aktywacji proBDNF, sprzyjając tym samym depresji. Ponadto wykazano, że PAI-1, którego ekspresja jest regulowana w górę w komórkach nabłonka pęcherzyków płucnych podczas zapalenia płuc, hamuje apoptozę neutrofili i późniejszą fagocytozę, prowadząc tym samym do przedłużonego stanu zapalnego w uszkodzonym płucu [32]. PAI-1 znajduje się głównie w astrocytach i sugerowano, że ma działanie przeciwapoptotyczne na neurony w mózgu [33]. Sugeruje to, że zarówno tPA, jak i PAI-1 mogą być neurotoksyczne lub neurotroficzne w zależności od ich względnych stężeń. PAI-1 jest biomarkerem i mediatorem słabych wyników leczenia chorób płuc i opłucnej [4,34] i wnioskujemy, że podwyższony poziom PAI-1 może być również biomarkerem depresji (Ryciny 1 i 2).

Podczas gdy układ fibrynolityczny odgrywa kluczową rolę w patogenezie urazów nerek [35,36], wątroby [37] oraz ostrych i przewlekłych urazów płuc [4], układ ten może mieć szczególne znaczenie w patogenezie depresji u pacjentów z chorobami płuc. Ostatnie badanie wykazało, że około jeden na czterech pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) ma uporczywe objawy depresyjne, które są związane z ryzykiem zaostrzenia POChP i zmniejszoną tolerancją wysiłku [38]. Ponadto wykazano, że u pacjentów z mukowiscydozą (CF) występuje zwiększona częstość występowania depresji i lęku [39]. Związek między chorobą płuc a depresją jest coraz lepiej charakteryzowany przez nowe badania pokazujące wpływ nastroju na inne układy narządów i odwrotnie. Zapalenie indukowane przejściem nabłonkowo-mezenchymalnym (EMT) w płucach jest związane ze zwiększoną ekspresją nabłonkowego PAI-1 i stłumionym uPA oraz utratą funkcji płuc [40].

Proces analogiczny do tego, który zachodzi w przebudowie płuc, może wystąpić w mózgu w wyniku stanu zapalnego wywołanego stresem. Podczas gdy fibrynogen, prekursor fibryny, nie występuje w miejscach pozanaczyniowych w zdrowym mózgu, jest on podwyższony w mózgach osób ze schizofrenią [41], stwardnieniem rozsianym [42], chorobą Alzheimera [43] i normalnie starzejących się [44], które są zaburzeniami charakteryzującymi się neurozapaleniem i przejściowym lub długotrwałym zaburzeniem bariery krew-mózg [20]. Odkrycia te sugerują, że zwiększony stan zapalny, zmniejszona fibrynoliza i włóknienie mogą być zaangażowane w patogenezę depresji. Przejściowe odkładanie fibryny może utrwalać aktywację mikrogleju, oprócz wywołanej stresem, pośredniczonej przez cytokiny aktywacji mikrogleju związanej ze zmniejszoną fibrynolizą, zwiększonym neurozapaleniem i depresją. uPAR bierze udział w pozyskiwaniu komórek odpornościowych i adhezji komórkowej [45] i jest bardzo czułym markerem stanu zapalnego o niskim stopniu nasilenia, typowo obserwowanym w depresji [12,13]. Konieczne są dalsze badania w celu scharakteryzowania roli fibryny, tPA, uPA, uPAR, PAI-1 i neuroserpiny w regulacji stresu, stanu zapalnego nerwów i nastroju (Rycina 1 i 2).

W ośrodkowym układzie nerwowym wykazano, że tPA wywiera efekty wykraczające poza tradycyjną fibrynolizę i łączy się z regulacją funkcjonalności i zachowania komórek nerwowych. Na przykład wykazano, że tPA wpływa na plastyczność synaptyczną poprzez kilka mechanizmów, w tym degradację macierzy zewnątrzkomórkowej poprzez aktywację metaloproteaz macierzy i interakcję z receptorem N-metylo-Dasparaginianu (NMDA) oprócz aktywacji proBDNF [46,47]. Wykazano, że w mózgu tPA odgrywa rolę w pamięci, uczeniu się i reakcjach behawioralnych zależnych od stresu [48]. Oprócz roli w uczeniu się, wykazano, że tPA poprzez aktywność pośredniczoną przez receptor NMDA, bierze udział w rozwoju reakcji strachu na ostry stres poprzez regulację plastyczności w hipokampie [49]. Chociaż samo podawanie tPA w leczeniu depresji wiąże się z ryzykiem krwawienia śródmózgowego i potencjalną neurotoksycznością w niedokrwionym mózgu [50], podejściem, które można by zasadniczo zastosować w leczeniu depresji jest regulacja w górę aktywności endogennego tPA.

Literatura dostarcza również powiązania między układem fibrynolitycznym w mózgu, BDNF i depresją. BDNF jest syntetyzowany w ciałach komórek neuronów i gleju i jest transportowany do zakończeń, gdzie jest uwalniany [51]. Wykazano, że odgrywa kluczową rolę w neurogenezie i depresji. Wykazano, że proBDNF i mBDNF mają przeciwne skutki na neurogenezę, a zatem pacjenci z ciężką depresją wykazują podwyższone poziomy proBDNF i obniżone poziomy mBDNF [52]. proBDNF indukuje cofanie się dendrytów i apoptozę oraz długotrwałą depresję, podczas gdy mBDNF promuje wzrost dendrytów, przeżycie komórek i długotrwałe wzmocnienie, wskazując na znaczenie odpowiednich poziomów funkcjonalnego tPA lub być może uPA. Niedawne badanie wykazało, że wzbogacone środowisko zwiększa zależne od tPA rozszczepienie plazminy proBDNF u myszy [46]. Wykazano również, że ćwiczenia fizyczne zwiększają poziomy mBDNF i tPA u ludzi, co koreluje z eutymią [53]. Wykazano, że u szczurów, terapia elektrowstrząsowa, szybko działająca terapia neuromodulacyjna, będąca złotym standardem leczenia opornej depresji, zwiększa poziom mBDNF i tPA [54], w przeciwieństwie do imipraminy, co sugeruje nowy mechanizm regulacyjny działania pośredniczony przez tPA.

W normalnym mózgu bez przenikającego mikrogleju, PAI-1 jest minimalnie wyrażane, a dowody biochemiczne wykazujące silne hamowanie tPA sugerują, że głównym inhibitorem tPA jest prawdopodobnie neuroserpina [55], szczególnie że nadmierna ekspresja neuroserpiny zmniejsza poziom aktywności tPA [56]. Neuroserpina i tPA są wyrażane w neuronach w całym rozwijającym się i dorosłym układzie nerwowym [47]. Zarówno nadmierna ekspresja, jak i znokautowanie neuroserpiny prowadzą do zwiększonych reakcji przypominających lękowe u myszy, co dodatkowo potwierdza rolę układu fibrynolitycznego w regulacji nastroju [57].

Literatura sugeruje, że tPA jest glioprzekaźnikiem pośredniczącym w komunikacji krzyżowej między neuronami i astrocytami [58]. Astrocyty regulują efektywne stężenie pozakomórkowego tPA i glutaminianu, wpływając na sygnalizację receptora NMDA zaangażowaną w regulację nastroju. Podczas przewlekłego stresu, nadmierna aktywacja podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) prowadzi do aktywacji mikrogleju i upośledzonego astrocytowego wychwytu zwrotnego glutaminianu, co prowadzi do nadmiernej stymulacji pozakomórkowego receptora NMDA, neurozapalenia i późniejszej depresji [59]. Zakłócenie homeostatycznej równowagi dostępnego pozasynaptycznego tPA, który jest regulowany przez neuroserpinę i astrocytowy wychwyt zwrotny glutaminianu, wydaje się mieć kluczowe znaczenie dla przeżycia komórek i ograniczenia neurozapalenia.

uPA może być również zaangażowane w regulację nastroju. Zarówno tPA, jak i uPA aktywują plazminogen do plazminy, co prowadzi do degradacji macierzy pozakomórkowej, która jest krytyczna dla plastyczności aksonów i synaps. Myszy z niedoborem uPAR wykazują zwiększony niepokój i zmniejszone zachowania społeczne [60] oraz upośledzenie funkcji poznawczych [61], co wzmacnia nasze założenie, że ten receptor, poprzez lokalizację uPA w komórkach mózgowych, przyczynia się również do regulacji rozszczepiania BDNF i łagodzenia objawów depresyjnych. Co godne uwagi, wykazano, że myszy uPA-/- wykazują wyraźne zmniejszenie aktywności eksploracyjnej, zwiększoną reakcję strachu na ton [62] i zwiększone neurozapalenie [63].

Antydepresanty, ketamina i psilocybina: Ustalony i hipotetyczny wpływ na układ fibrynolityczny mózgu i depresję

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), takie jak fluoksetyna, sertralina i citalopram, hamują transporter serotoniny (SERT, SCC6A4), integralną glikoproteinę błony plazmatycznej występującą w neuronach i płytkach krwi, która reguluje wychwyt zwrotny serotoniny na błonie plazmatycznej. Hamowanie SERT pozostawia więcej serotoniny dostępnej w szczelinie synaptycznej, aby zwiększyć neurotransmisję serotoninergiczną, jeden z domniemanych mechanizmów SSRI. Wykazano, że SSRI mają znaczną skuteczność w ciężkiej depresji [64]. Jednak leki te wywierają różne efekty uboczne, takie jak akatyzja, dysfunkcja seksualna i przyrost masy ciała, które mogą prowadzić do przerwania leczenia [65]. Ponadto, SSRI może potrzebować do 3-4 tygodni by wywrzeć efekt, w którym to czasie leczenie może zostać przerwane przed określeniem optymalnej dawki.

Wykazano, że obwody neuronowe zaangażowane w przetwarzanie emocjonalne i poszukiwanie nagrody są dysfunkcyjne w przypadku ciężkiej depresji. Osoby z ciężką depresją wykazały zmniejszoną łączność funkcjonalną stanu spoczynku (RSFC) między określonymi obwodami w sieci afektywnej zaangażowanej w przetwarzanie emocjonalne i zwiększoną RSFC między obwodami neuronowymi sieci trybu domyślnego zaangażowanymi w przetwarzanie samoodniesieniowe [66]. Te badania obrazowaniem sugerują obwody elektrofizjologiczne, które można by zbadać, aby sprawdzić, czy obszary te są funkcjonalnie zmienione przez zakłócenia fibrynolizy lub przejściowe odkładanie się fibryny w mózgu dotkniętym depresją (Rycina 1 i 2). Co ciekawe, wykazano, że psilocybina i medytacja uważności zmniejszają aktywność w sieci trybu domyślnego [15,67], co może być terapeutyczne w depresji poprzez zmniejszenie ruminacji lub negatywnego odnoszenia się do siebie, przyczyniającego się do reakcji na stres, neurozapalenia i zmniejszonej fibrynolizy związanej z depresją.

Depresyjne zakłócenia hipokampa zostały również powiązane ze zmienioną funkcjonalnością układu fibrynolitycznego w mózgu (Rycina 2). U szczurów wykazano, że sertralina (Zoloft), selektywny SSRI, zwiększa ekspresję tPA w hipokampie i odwraca depresyjne zmiany zachowaniowe u szczurów narażonych na pięć tygodni przewlekłego nieprzewidywalnego łagodnego stresu [68]. W tym samym badaniu sertralina zwiększyła poziom BDNF w korze przedczołowej i hipokampie.

Coraz więcej dodatkowych dowodów klinicznych potwierdza hipotezę, że aktywność układu fibrynolitycznego jest zmniejszona w depresji. Badanie kobiet z PZD na terapii antydepresyjnej wykazało podwyższony poziom PAI-1 w osoczu związany ze zwiększoną ilością tłuszczu brzusznego w porównaniu z grupą kontrolną [69]. Wykazano, że warianty genu SERPINE1, który koduje PAI-1, przewidują odpowiedź na SSRI u dorosłych z PZD [70] oraz u osób z chorobą Alzheimera i depresją [71]. Wyniki te wskazują, że choroba Alzheimera i PZD mogą wykazywać nakładającą się patofizjologię regulowaną przez zakłócenia fibrynolizy, potencjalnie łagodzone przez psilocybinę.

Blokada wychwytu serotoniny w płytkach krwi przez SSRI może zmniejszyć związane z tym uwalnianie PAI-1 i jego późniejszą aktywność we krwi i mózgu, w efekcie zwiększając aktywność Aktywatora Plazminogenu (PA), co prowadzi do wyższych poziomów plazminy z rozszczepieniem proBDNF do mBDNF (Ryciny 2 i 3). Zwiększone mBDNF promuje neurogenezę hipokampa i ustąpienie objawów depresyjnych związanych z przewlekłym stresem wywołanym hipersekrecją kortyzolu i adrenaliny. Nie jest obecnie jasne, czy SSRI regulują PAI-1 w krążeniu systemowym u pacjentów przyjmujących te leki i w jaki sposób przewlekłe stosowanie tych leków wpływa na ryzyko sercowo-naczyniowe.

Wykazano, że ketamina, antagonista receptora NMDA i szybko działający antydepresant moduluje szlak kynureninowy pośredniczony stanem zapalnym przy reakcji na leczenie przewidzianej bazowymi poziomami IL-6 [72]. Według naszej wiedzy, wpływ ketaminy na ekspresję PAI-1 w mózgu nie został oceniony. Ponieważ PAI-1 może powrócić do nieodwracalnie utajonej formy lub może zostać rozszczepiony z utratą aktywności hamującej, przetwarzanie PAI-1 w reakcji na ekspozycję na ketaminę i inne leki oraz na sposób, w jaki jest przetwarzany w samej depresji, są to kwestie istotne dla lepszego zrozumienia patogenezy tego schorzenia. Możliwe, że poprzez zmniejszenie aktywności TNF-α i innej aktywności prozapalnych cytokin, ketamina może pośrednio wpływać na poziomy PAI-1, odkładanie się fibryny i wzrost aktywności PA zaangażowanej w neurogenezę hipokampa i patogenezę depresji.

Psilocybina wiąże się z dużym powinowactwem z podtypami receptorów serotoninowych 5-HT_1A, 5-HT_2A/C, 5-HT₆ i 5-HT₇ [73]. Wykazano, że psilocybina i inne klasyczne psychedeliki serotonergiczne wywierają swoje działanie poprzez agonizm na podtyp receptora serotoninowego 5-HT_2A [74], co jest związane nie tylko z psychedelicznymi efektami psilocybiny, ale także ze skurczem gładkich mięśni naczyń, agregacją płytek krwi, tworzeniem zakrzepów i skurczem tętnic wieńcowych [75]. Psychedeliczne efekty psilocybiny obejmują zmiany percepcyjne, chwiejne nastroje wahające się od radości do niepokoju oraz zmiany poznawcze, w tym poczucie sensu, wgląd lub idee odniesienia. Doświadczenie mistyczne, jak je zdefiniował Roland Griffiths z Johns Hopkins, wywołane przez psilocybinę, jest określane abstrakcyjnymi cechami, takimi jak transcendencja czasu/przestrzeni, byt jednostkowy, poczucie świętości i niewysłowioność. Badacze z Johns Hopkins wykazali, że te cechy doświadczeń psilocybinowych można określić ilościowo za pomocą kwestionariuszy oceniających występowanie doświadczenia mistycznego po podaniu psilocybiny, którego obecność może być skorelowana z trwałymi pozytywnymi postawami, nastrojem i zachowaniem po podaniu psilocybiny [14].

Najnowsze badania sugerują, że modulacja receptora 5-HT_2A może mieć potencjał terapeutyczny w leczeniu depresji. Regulacja w dół receptorów 5-HT_2A, która może wystąpić w reakcji na stymulację receptora 5-HT_2A, pośredniczy w działaniu antydepresyjnym i przeciwlękowym antydepresantów i atypowych leków przeciwpsychotycznych [76]. Badania wykazały, że ekspresja receptora 5-HT_2A w korze mózgowej jest zwiększona w próbkach pośmiertnych pacjentów z depresją i samobójczych [77, 78]. Możliwe, że specyficzna dla regionu regulacja w górę receptorów 5-HT_2A związana z zaburzeniami nastroju i zaburzeniem osobowości typu borderline [79] może wystąpić w reakcji na związane ze stresem spadki transmisji serotoniny, a receptory te mogą być następnie regulowane do zbawiennych poziomów w odpowiedzi na zwiększoną stymulację 5-HT_2A związaną ze stosowaniem psychedelików.

Wydaje się, że regulacja w górę receptora 5-HT_2A jest również powiązana z reakcją na stan zapalny i fibrynolizę. Myszy C57BL/6J przejawiają różny stopień odporności psychicznej, gdy są narażone na przewlekły stres, przy czym niektóre myszy wykazują zachowaniowe objawy depresji, takie jak unoszenie się na wodzie w teście wymuszonego pływania i nadpobudliwość w stresujących warunkach oświetleniowych. Myszy, które przejawiają objawy depresyjne, wykazują podwyższony poziom TNF-α i SERT w obszarze przedczołowym, podczas gdy wszystkie zwierzęta poddane przewlekłemu stresowi, odporne lub podatne, wykazały zwiększoną ekspresję 5-HT_2A i Cox-1 w obszarze przedczołowym. Badanie sugeruje unikalną, bezpośrednią korelację między poziomami TNF-α, neurozapaleniem i ekspresją receptorów 5-HT_2A. Poprzednie badania na królikach wykazały, że agoniści 5-HT_2A w rodzaju LSD mogą znacząco zmniejszyć ekspresję 5-HT_2A w korze mózgowej o 33-66% w ciągu kilku dni [80]. Warto zauważyć, że ustalono już, że poziomy TNF-α i PAI-1 są bezpośrednio skorelowane, co sugeruje, że psilocybina może przywrócić receptor 5-HT_2A do poziomów sprzed stresu z towarzyszącą i potencjalnie krytyczną, zbawienną regulacją w dół PAI-1 lub być może neuroserpiny.

Wykazano, że R-DOI, mocny psychedelik i agonista 5-HT_2A, ma silne działanie przeciwzapalne. R-DOI wyróżnia się swoistością wobec receptora 5-HT_2A, co odróżnia go od psilocybiny. Badania pokazują, że R-DOI może blokować postęp mysiego modelu astmy [81], prawdopodobnie poprzez blokowanie sygnałowania TNF-α, co może prowadzić do zmniejszenia poziomów PAI-1 i złagodzenia objawów depresyjnych. Istnieją również dowody, które pokazują, że mikroglejowy receptor 5-HT_2A może regulować uwalnianie mikroglejowych pęcherzyków zwanych egzosomami, które mogą zawierać cytokiny zaangażowane w neurozapalenie i czynniki wzrostu zaangażowane w neurogenezę [82]. Możliwe jest, że agonizm 5-HT_2A może regulować reakcję na stres na poziomie mikrogleju poprzez regulację cytokin egzosomalnych i czynników wzrostu niezbędnych do rozwoju i przeżycia neuronów.

Pojawiające się dowody wspierają ideę, że psilocybina może wywierać wpływ poprzez układ limbiczny, w tym hipokamp i ciało migdałowate, które biorą udział w przetwarzaniu emocjonalnym. Wykazano, że psilocybina normalizuje nadpobudliwość limbiczną u osób z obniżonym nastrojem poprzez osłabienie nadpobudliwości ciała migdałowatego i zwiększenie afektu pozytywnego [83]. Na myszach wykazano, że niska dawka psilocybiny szybko gasi warunkowanie strachu i wywołuje niewielką, nieistotną statystycznie tendencję do zwiększonej neurogenezy hipokampa, co sugeruje potencjalną rolę w leczeniu zespołu stresu pourazowego (PTSD) [84] i prawdopodobnie depresji. Wykazano również, że psilocybina jest dobrze tolerowana przez ludzi w kontrolowanym środowisku z odpowiednim nadzorem, odsiewem i przygotowaniem [14] i może prowadzić do zwiększenia otwartości w sferze osobowości u zdrowych dorosłych [85]. Małe badania pilotażowe na ludziach wykazały skuteczność psilocybiny w leczeniu lęku w zaawansowanym stadium raka [86], a także uzależnienia od tytoniu [87] i alkoholu [88]. Analiza danych z Narodowego Badania Zdrowia i Używania Dragów, zebranych w latach 2008-2012 przez Hendricks et al. [89] wykazała, że psilocybina może działać ochronnie u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi i skłonnościami samobójczymi. Niedawno, badanie kliniczne wykazało, że psilocybina może zmniejszać wysoką wrażliwość na odrzucenie społeczne, co jest charakterystyczne dla depresji, sugerując, że drag ten jest przydatny w zmniejszaniu czynników predysponujących do depresji [90]. Kolejne, niewielkie, niedawne badanie pilotażowe sugeruje, że podawanie psilocybiny ze wsparciem psychologicznym jest bezpiecznym, skutecznym leczeniem opornej depresji [91].

Rola ketaminy i psilocybiny w regulacji układu fibrynolitycznego w mózgu nie została jeszcze zbadana według naszej wiedzy. Jednak wcześniejsze badania receptora 5-HT_2A sugerują możliwą terapeutyczną rolę psilocybiny w depresji obejmującą układ fibrynolityczny. Wykazano, że hipertroficzne adipocyty regulują w górę ekspresję receptora 5-HT_2A i PAI-1, podczas gdy tłumienie ekspresji genu 5-HT_2A zwiększa ekspresję adiponektyny, która bierze udział w regulacji poziomu glukozy, a także w rozpadzie kwasów tłuszczowych i jest normalnie regulowana w dół przy otyłości [92]. Odkrycie to pokazuje, że regulacja w dół receptora 5-HT_2A przez psilocybinę może być związana ze zmniejszoną ekspresją PAI-1 i może potencjalnie pomagać jednocześnie przy utracie wagi i przy depresji. PAI-1 jest niekorzystnie regulowane w górę w obu stanach. Pozostaje do ustalenia, czy modulacja receptora 5-HT_2A i regulacja w górę PAI-1 predysponują do depresji poprzez interakcje ze składnikami układu fibrynolitycznego.

Rola psilocybiny w leczeniu depresji pozostaje do wyjaśnienia. Zakładamy jednak, że jej podawanie jest korzystne przy redukowaniu neurozapalenia i przywracaniu układu fibrynolitycznego do stanu bazowego, co jest postulatem, który można przetestować u myszy typu dzikiego z zachowaniem depresyjnym. Jeśli mamy rację, że skuteczna terapia depresji opiera się na przywróceniu tPA, co prowadzi do aktywacji BDNF za pośrednictwem plazminy, zachowania neurogenezy i plastyczności synaptycznej, i że psilocybina odwraca regulację w dół aktywności tPA, postulat ten może zostać potwierdzony. Ponadto, znaczenie zmian w kluczowych składnikach układu fibrynolitycznego; tPA, uPA, uPAR lub PAI-1 dla fenotypu depresyjnego można przetestować u myszy znokautowanych lub u zwierząt z niedoborem plazminogenu i narażonych na bodźce depresyjne. Myszy transgeniczne, u których występuje regulacja w górę PAI-1, są również dostępne w celu określenia, w jaki sposób jego nadmierna ekspresja wpływa na objawy depresyjne.

Poprzez badania in vitro z astrocytami obejmujące ocenę wpływu cytokin zapalnych, takich jak TGF-β i TNF-α na układ fibrynolityczny, możemy ocenić potencjał psilocybiny w łagodzeniu prozapalnych, antyfibrynolitycznych zmian indukowanych w komórkach glejowych. Klinicznie, oceniamy rolę medytacji uważności na biomarkery zapalne i fibrynolityczne w depresji. Badania te mogą stanowić wsparcie dla dalszych prób klinicznych z wykorzystaniem psilocybiny w leczeniu depresji opornej na leczenie.

Podsumowując, większość literatury sugeruje, że patogeneza depresji obejmuje rozregulowanie układu fibrynolitycznego i że leki antydepresyjne w powszechnym użyciu i kandydaci do leczenia mogą być zaangażowani w jego regulację. W szczególności stawiamy hipotezę, że układ fibrynolityczny wywiera potencjalnie krytyczny wpływ w patogenezie depresji i że psychedeliki, takie jak psilocybina, mogą regulować układ fibrynolityczny w zbawienny sposób. Ponadto zakładamy, że terapeutyczne działanie psilocybiny i prawdopodobnie powszechnie stosowanych antydepresantów działa jako leczenie przeciwzapalne, profibrynolityczne, które zmniejsza neurozapalenie wywołane przewlekłym stresem. Zwiększony stan zapalny poprzez TNF-α i prawdopodobnie inne mediatory prozapalne wyrażone w mózgu są związane z podwyższonymi poziomami PAI-1, zwiększoną ekspresją korową 5-HT_2A i zmniejszoną aktywnością tPA w ośrodkowym układzie nerwowym. Te zmiany zakłócają plastyczność synaptyczną w strukturach, które pośredniczą w funkcjonalnych obwodach mózgowych zaangażowanych w nastrój. Stawiamy hipotezę, że psilocybina wywiera działanie antydepresyjne poprzez zredukowanie poziomów PAI-1, zmniejsza neurozapalenie i odkładanie się fibryny w mózgu oraz przywraca receptor 5-HT_2A do poziomu sprzed stresu, co prowadzi do znormalizowanego tonu serotonergicznego związanego z nastrojem eutymicznym. Psychedeliki były historycznie stygmatyzowane i obecnie są substancjami z wykazu 1 w USA, co sprawia, że rozpoczęcie nowych badań nad leczeniem psilocybiną depresji opornej jest trudnym przedsięwzięciem. Pomimo tych wyzwań uważamy, że konieczne jest nie pozostawienie kamienia na kamieniu, gdy potencjalnym wynikiem jest złagodzenie przewlekłego cierpienia z powodu depresji.

Odnośniki

1. Major Depression Among Adults n.d. http://www.nimh.nih.gov/health/statistics/prevalence/majordepression-among-adults.shtml (accessed October 21, 2015).
2. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Stewart JW, Warden D, et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am J Psychiatry 2006;163:1905-17. doi:10.1176/appi.ajp.163.11.1905.
3. Wang N, Yu H-Y, Shen X-F, Gao Z-Q, Yang C, Yang J-J, et al. The rapid antidepressant effect of ketamine in rats is associated with down-regulation of pro-inflammatory cytokines in the hippocampus. Ups J Med Sci 2015;120:241-8. doi:10.3109/03009734.2015.1060281.
4. Tucker T, Idell S. Plasminogen-Plasmin System in the Pathogenesis and Treatment of Lung and Pleural Injury. Semin Thromb Hemost 2013;39:373-81. doi:10.1055/s-0033-1334486.
5. Şalaru DL, Mertens PR, Bartsch P. Loss of heparin-binding protein prevents necrotizing glomerulonephritis: first clues hint at plasminogen activator inhibitor-1. Int Urol Nephrol 2013;45:1483-7. doi:10.1007/s11255-013-0415-1.
6. Tofler GH, Massaro J, O'Donnell CJ, Wilson PWF, Vasan RS, Sutherland PA, et al. Plasminogen activator inhibitor and the risk of cardiovascular disease: The Framingham Heart Study. Thromb Res 2016;140:30-5. doi:10.1016/j.thromres.2016.02.002.
7. Garfield LD, Scherrer JF, Hauptman PJ, Freedland KE, Chrusciel T, Balasubramanian S, et al. Association of anxiety disorders and depression with incident heart failure. Psychosom Med 2014;76:128-36. doi:10.1097/PSY.0000000000000027.
8. Tsai S-J. The possible role of tissue-type plasminogen activator and the plasminogen system in the pathogenesis of major depression. Med Hypotheses 2006;66:319-22. doi:10.1016/j.mehy.2005.10.009.
9. Tsai S-J. The P11, tPA/plasminogen system and brain-derived neurotrophic factor: Implications for the pathogenesis of major depression and the therapeutic mechanism of antidepressants. Med Hypotheses 2007;68:180-3. doi:10.1016/j.mehy.2006.06.005.
10. Tsai S-J. Statins may enhance the proteolytic cleavage of proBDNF: implications for the treatment of depression. Med Hypotheses 2007;68:1296-9. doi:10.1016/j.mehy.2006.09.043.
11. Amadio P, Colombo GI, Tarantino E, Gianellini S, Ieraci A, Brioschi M, et al. BDNFVal66met polymorphism: a potential bridge between depression and thrombosis. Eur Heart J 2015. doi:10.1093/eurheartj/ehv655.
12. Haastrup E, Grau K, Eugen-Olsen J, Thorball C, Kessing LV, Ullum H. Soluble urokinase plasminogen activator receptor as a marker for use of antidepressants. PloS One 2014;9:e110555. doi:10.1371/journal.pone.0110555.
13. Ventorp F, Gustafsson A, Träskman-Bendz L, Westrin Å, Ljunggren L. Increased Soluble Urokinase-Type Plasminogen Activator Receptor (suPAR) Levels in Plasma of Suicide Attempters. PLoS ONE 2015;10:e0140052. doi:10.1371/journal.pone.0140052.
14. Griffiths RR, Johnson MW, Richards WA, Richards BD, McCann U, Jesse R. Psilocybin occasioned mysticaltype experiences: immediate and persisting dose-related effects. Psychopharmacology (Berl) 2011;218:649-65. doi:10.1007/s00213-011-2358-5.
15. Carhart-Harris RL, Erritzoe D, Williams T, Stone JM, Reed LJ, Colasanti A, et al. Neural correlates of the psychedelic state as determined by fMRI studies with psilocybin. Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109:2138-43. doi:10.1073/pnas.1119598109.
16. Oquendo MA, Sullivan GM, Sudol K, Baca-Garcia E, Stanley BH, Sublette ME, et al. Toward a Biosignature for Suicide. Am J Psychiatry 2014;171:1259-77. doi:10.1176/appi.ajp.2014.14020194.
17. Dowlati Y, Herrmann N, Swardfager W, Liu H, Sham L, Reim EK, et al. A meta-analysis of cytokines in major depression. Biol Psychiatry 2010;67:446-57. doi:10.1016/j.biopsych.2009.09.033.
18. Rethorst CD, Toups MS, Greer TL, Nakonezny PA, Carmody TJ, Grannemann BD, et al. Pro-Inflammatory Cytokines as Predictors of Antidepressant Effects of Exercise in Major Depressive Disorder. Mol Psychiatry 2013;18:1119-24. doi:10.1038/mp.2012.125.
19. Chesnokova V, Pechnick RN, Wawrowsky K. Chronic peripheral inflammation, hippocampal neurogenesis, and behavior. Brain Behav Immun n.d. doi:10.1016/j.bbi.2016.01.017.
20. Bardehle S, Rafalski VA, Akassoglou K. Breaking boundaries - coagulation and fibrinolysis at the neurovascular interface. Front Cell Neurosci 2015:354. doi:10.3389/fncel.2015.00354.
21. Beatriz Currier M, B. Nemeroff C. Inflammation and Mood Disorders: Proinflammatory Cytokines and the Pathogenesis of Depression. Anti-Inflamm Anti-Allergy Agents Med Chem Former Cu 2010;9:212-20.
22. Zonis S, Pechnick RN, Ljubimov VA, Mahgerefteh M, Wawrowsky K, Michelsen KS, et al. Chronic intestinal inflammation alters hippocampal neurogenesis. J Neuroinflammation 2015;12:65. doi:10.1186/s12974-015-0281-0.
23. Cameron HA, Glover LR. Adult Neurogenesis: Beyond Learning and Memory. Annu Rev Psychol 2015;66:53-81. doi:10.1146/annurev-psych-010814-015006.
24. Kiecolt-Glaser JK, Derry HM, Fagundes CP. Inflammation: Depression Fans the Flames and Feasts on the Heat. Am J Psychiatry 2015:appiajp201515020152. doi:10.1176/appi.ajp.2015.15020152.
25. Idell S. The pathogenesis of pleural space loculation and fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2008;14:310-5. doi:10.1097/MCP.0b013e3282fd0d9b.
26. Bhandary YP, Shetty SK, Marudamuthu AS, Gyetko MR, Idell S, Gharaee-Kermani M, et al. Regulation of alveolar epithelial cell apoptosis and pulmonary fibrosis by coordinate expression of components of the fibrinolytic system. Am J Physiol - Lung Cell Mol Physiol 2012;302:L463-73. doi:10.1152/ajplung.00099.2011.
27. Bhandary YP, Shetty SK, Marudamuthu AS, Ji H-L, Neuenschwander PF, Boggaram V, et al. Regulation of lung injury and fibrosis by p53-mediated changes in urokinase and plasminogen activator inhibitor-1. Am J Pathol 2013;183:131-43. doi:10.1016/j.ajpath.2013.03.022.
28. Davalos D, Akassoglou K. Fibrinogen as a key regulator of inflammation in disease. Semin Immunopathol 2012;34:43-62. doi:10.1007/s00281-011-0290-8.
29. Nieuwenhuizen W, Voskuilen M, Vermond A, Hoegee-de Nobel B, Traas DW. The influence of fibrin(ogen) fragments on the kinetic parameters of the tissue-type plasminogen-activator-mediated activation of different forms of plasminogen. Eur J Biochem FEBS 1988;174:163-9.
30. Hoylaerts M, Rijken DC, Lijnen HR, Collen D. Kinetics of the activation of plasminogen by human tissue plasminogen activator. Role of fibrin. J Biol Chem 1982;257:2912-9.
31. Collen D. The plasminogen (fibrinolytic) system. Thromb Haemost 1999;82:259-70.
32. Park Y-J, Liu G, Lorne EF, Zhao X, Wang J, Tsuruta Y, et al. PAI-1 inhibits neutrophil efferocytosis. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105:11784-9. doi:10.1073/pnas.0801394105.
33. Soeda S, Koyanagi S, Kuramoto Y, Kimura M, Oda M, Kozako T, et al. Anti-apoptotic roles of plasminogen activator inhibitor-1 as a neurotrophic factor in the central nervous system. Thromb Haemost 2008;100:1014-20.
34. Prabhakaran P, Ware LB, White KE, Cross MT, Matthay MA, Olman MA. Elevated levels of plasminogen activator inhibitor-1 in pulmonary edema fluid are associated with mortality in acute lung injury. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003;285:L20-28. doi:10.1152/ajplung.00312.2002.
35. Huang Y, Noble NA. PAI-1 as a target in kidney disease. Curr Drug Targets 2007;8:1007-15.
36. Pinheiro MB, Gomes KB, Dusse LMS. Fibrinolytic system in preeclampsia. Clin Chim Acta Int J Clin Chem 2013;416:67-71. doi:10.1016/j.cca.2012.10.060.
37. Leebeek FWG, Rijken DC. The Fibrinolytic Status in Liver Diseases. Semin Thromb Hemost 2015;41:474-80. doi:10.1055/s-0035-1550437.
38. Yohannes AM, Müllerová H, Hanania NA, Lavoie K, Tal-Singer R, Vestbo J, et al. Long-term Course of Depression Trajectories in Patients With COPD: A 3-Year Follow-up Analysis of the Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints Cohort. Chest 2016;149:916-26. doi:10.1016/j.chest.2015.10.081.
39. Quittner AL, Goldbeck L, Abbott J, Duff A, Lambrecht P, Solé A, et al. Prevalence of depression and anxiety in patients with cystic fibrosis and parent caregivers: results of The International Depression Epidemiological Study across nine countries. Thorax 2014;69:1090-7. doi:10.1136/thoraxjnl-2014-205983.
40. Kim KK, Kugler MC, Wolters PJ, Robillard L, Galvez MG, Brumwell AN, et al. Alveolar epithelial cell mesenchymal transition develops in vivo during pulmonary fibrosis and is regulated by the extracellular matrix. Proc Natl Acad Sci 2006;103:13180-5. doi:10.1073/pnas.0605669103.
41. Körschenhausen DA, Hampel HJ, Ackenheil M, Penning R, Müller N. Fibrin degradation products in post mortem brain tissue of schizophrenics: a possible marker for underlying inflammatory processes. Schizophr Res 1996;19:103-9.
42. Marik C, Felts PA, Bauer J, Lassmann H, Smith KJ. Lesion genesis in a subset of patients with multiple sclerosis: a role for innate immunity? Brain J Neurol 2007;130:2800-15. doi:10.1093/brain/awm236.
43. Cortes-Canteli M, Mattei L, Richards AT, Norris EH, Strickland S. Fibrin deposited in the Alzheimer's disease brain promotes neuronal degeneration. Neurobiol Aging 2015;36:608-17. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2014.10.030.
44. Viggars AP, Wharton SB, Simpson JE, Matthews FE, Brayne C, Savva GM, et al. Alterations in the blood brain barrier in ageing cerebral cortex in relationship to Alzheimer-type pathology: a study in the MRC-CFAS population neuropathology cohort. Neurosci Lett 2011;505:25-30. doi:10.1016/j.neulet.2011.09.049.
45. Rijneveld AW, Levi M, Florquin S, Speelman P, Carmeliet P, Poll T van der. Urokinase Receptor Is Necessary for Adequate Host Defense Against Pneumococcal Pneumonia. J Immunol 2002;168:3507-11. doi:10.4049/jimmunol.168.7.3507.
46. Obiang P, Maubert E, Bardou I, Nicole O, Launay S, Bezin L, et al. Enriched housing reverses age-associated impairment of cognitive functions and tPA-dependent maturation of BDNF. Neurobiol Learn Mem 2011;96:121-9. doi:10.1016/j.nlm.2011.03.004.
47. Lee TW, Tsang VWK, Birch NP. Physiological and pathological roles of tissue plasminogen activator and its inhibitor neuroserpin in the nervous system. Front Cell Neurosci 2015:396. doi:10.3389/fncel.2015.00396.
48. Revest J-M, Le Roux A, Roullot-Lacarrière V, Kaouane N, Vallée M, Kasanetz F, et al. BDNF-TrkB signaling through Erk1/2 MAPK phosphorylation mediates the enhancement of fear memory induced by glucocorticoids. Mol Psychiatry 2014;19:1001-9. doi:10.1038/mp.2013.134.
49. Norris EH, Strickland S. Modulation of NR2B-regulated contextual fear in the hippocampus by the tissue plasminogen activator system. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104:13473-8. doi:10.1073/pnas.0705848104.
50. Fan M, Xu H, Wang L, Luo H, Zhu X, Cai P, et al. Tissue Plasminogen Activator Neurotoxicity is Neutralized by Recombinant ADAMTS 13. Sci Rep 2016;6:25971. doi:10.1038/srep25971.
51. Leßmann V, Brigadski T. Mechanisms, locations, and kinetics of synaptic BDNF secretion: An update. Neurosci Res 2009;65:11-22. doi:10.1016/j.neures.2009.06.004.
52. Zhou L, Xiong J, Lim Y, Ruan Y, Huang C, Zhu Y, et al. Upregulation of blood proBDNF and its receptors in major depression. J Affect Disord 2013;150:776-84. doi:10.1016/j.jad.2013.03.002.
53. Sartori CR, Vieira AS, Ferrari EM, Langone F, Tongiorgi E, Parada CA. The antidepressive effect of the physical exercise correlates with increased levels of mature BDNF, and proBDNF proteolytic cleavagerelated genes, p11 and tPA. Neuroscience 2011;180:9-18. doi:10.1016/j.neuroscience.2011.02.055.
54. Segawa M, Morinobu S, Matsumoto T, Fuchikami M, Yamawaki S. Electroconvulsive seizure, but not imipramine, rapidly up-regulates pro-BDNF and t-PA, leading to mature BDNF production, in the rat hippocampus. Int J Neuropsychopharmacol 2013;16:339-50. doi:10.1017/S1461145712000053.
55. Osterwalder T, Cinelli P, Baici A, Pennella A, Krueger SR, Schrimpf SP, et al. The axonally secreted serine proteinase inhibitor, neuroserpin, inhibits plasminogen activators and plasmin but not thrombin. J Biol Chem 1998;273:2312-21.
56. Cinelli P, Madani R, Tsuzuki N, Vallet P, Arras M, Zhao CN, et al. Neuroserpin, a neuroprotective factor in focal ischemic stroke. Mol Cell Neurosci 2001;18:443-57. doi:10.1006/mcne.2001.1028.
57. Madani R, Kozlov S, Akhmedov A, Cinelli P, Kinter J, Lipp H-P, et al. Impaired explorative behavior and neophobia in genetically modified mice lacking or overexpressing the extracellular serine protease inhibitor neuroserpin. Mol Cell Neurosci 2003;23:473-94.
58. Cassé F, Bardou I, Danglot L, Briens A, Montagne A, Parcq J, et al. Glutamate Controls tPA Recycling by Astrocytes, Which in Turn Influences Glutamatergic Signals. J Neurosci 2012;32:5186-99. doi:10.1523/JNEUROSCI.5296-11.2012.
59. Kim Y-K, Na K-S. Role of glutamate receptors and glial cells in the pathophysiology of treatment-resistant depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2016. doi:10.1016/j.pnpbp.2016.03.009.
60. Powell EM, Campbell DB, Stanwood GD, Davis C, Noebels JL, Levitt P. Genetic disruption of cortical interneuron development causes region- and GABA cell type-specific deficits, epilepsy, and behavioral dysfunction. J Neurosci Off J Soc Neurosci 2003;23:622-31.
61. Bissonette GB, Bae MH, Suresh T, Jaffe DE, Powell EM. Prefrontal cognitive deficits in mice with altered cerebral cortical GABAergic interneurons. Behav Brain Res 2014;259:143-51. doi:10.1016/j.bbr.2013.10.051.
62. Rantala J, Kemppainen S, Ndode-Ekane XE, Lahtinen L, Bolkvadze T, Gurevicius K, et al. Urokinase-type plasminogen activator deficiency has little effect on seizure susceptibility and acquired epilepsy phenotype but reduces spontaneous exploration in mice. Epilepsy Behav EB 2015;42:117-28. doi:10.1016/j.yebeh.2014.11.001.
63. Gur-Wahnon D, Mizrachi T, Maaravi-Pinto F-Y, Lourbopoulos A, Grigoriadis N, Higazi A-AR, et al. The plasminogen activator system: involvement in central nervous system inflammation and a potential site for therapeutic intervention. J Neuroinflammation 2013;10:124. doi:10.1186/1742-2094-10-124.
64. Fournier JC, DeRubeis RJ, Hollon SD, Dimidjian S, Amsterdam JD, Shelton RC, et al. Antidepressant drug effects and depression severity: a patient-level meta-analysis. JAMA 2010;303:47-53. doi:10.1001/jama.2009.1943.
65. Murphy TK, Segarra A, Storch EA, Goodman WK. SSRI adverse events: how to monitor and manage. Int Rev Psychiatry Abingdon Engl 2008;20:203-8. doi:10.1080/09540260801889211.
66. Kim SM, Park SY, Kim YI, Son YD, Chung U-S, Min KJ, et al. Affective network and default mode network in depressive adolescents with disruptive behaviors. Neuropsychiatr Dis Treat 2015;12:49-56. doi:10.2147/NDT.S95541.
67. Berkovich-Ohana A, Glicksohn J, Goldstein A. Studying the default mode and its mindfulness-induced changes using EEG functional connectivity. Soc Cogn Affect Neurosci 2014;9:1616-24. doi:10.1093/scan/nst153.
68. Tang M, Jiang P, Li H, Cai H, Liu Y, Gong H, et al. Antidepressant-like effect of n-3 PUFAs in CUMS rats: role of tPA/PAI-1 system. Physiol Behav 2015;139:210-5. doi:10.1016/j.physbeh.2014.11.054.
69. Eskandari F, Mistry S, Martinez PE, Torvik S, Kotila C, Sebring N, et al. Younger, premenopausal women with major depressive disorder have more abdominal fat and increased serum levels of prothrombotic factors: implications for greater cardiovascular risk: The POWER Study. Metabolism 2005;54:918-24. doi:10.1016/j.metabol.2005.02.006.
70. Tsai S-J, Hong C-J, Liou Y-J, Yu YW-Y, Chen T-J. Plasminogen activator inhibitor-1 gene is associated with major depression and antidepressant treatment response. Pharmacogenet Genomics 2008;18:869-75. doi:10.1097/FPC.0b013e328308bbc0.
71. Fang Y, Zhang L, Zeng Z, Lian Y, Jia Y, Zhu H, et al. Promoter polymorphisms of SERPINE1 are associated with the antidepressant response to depression in Alzheimer's disease. Neurosci Lett 2012;516:217-20. doi:10.1016/j.neulet.2012.03.090.
72. Yang J-J, Wang N, Yang C, Shi J-Y, Yu H-Y, Hashimoto K. Serum interleukin-6 is a predictive biomarker for ketamine's antidepressant effect in treatment-resistant patients with major depression. Biol Psychiatry 2015;77:e19-20. doi:10.1016/j.biopsych.2014.06.021.
73. Nichols DE. Psychedelics. Pharmacol Rev 2016;68:264-355. doi:10.1124/pr.115.011478.
74. Vollenweider FX, Kometer M. The neurobiology of psychedelic drugs: implications for the treatment of mood disorders. Nat Rev Neurosci 2010;11:642-51. doi:10.1038/nrn2884.
75. Nagatomo T, Rashid M, Abul Muntasir H, Komiyama T. Functions of 5-HT_2A receptor and its antagonists in the cardiovascular system. Pharmacol Ther 2004;104:59-81. doi:10.1016/j.pharmthera.2004.08.005.
76. Van Oekelen D, Luyten WHML, Leysen JE. 5-HT_2A and 5-HT_2C receptors and their atypical regulation properties. Life Sci 2003;72:2429-49.
77. Shelton RC, Sanders-Bush E, Manier DH, Lewis DA. Elevated 5-HT_2A receptors in postmortem prefrontal cortex in major depression is associated with reduced activity of protein kinase A. Neuroscience 2009;158:1406-15. doi:10.1016/j.neuroscience.2008.11.036.
78. Pandey GN, Dwivedi Y, Rizavi HS, Ren X, Pandey SC, Pesold C, et al. Higher Expression of Serotonin 5-HT_2A Receptors in the Postmortem Brains of Teenage Suicide Victims. Am J Psychiatry 2002;159:419-29. doi:10.1176/appi.ajp.159.3.419.
79. Soloff PH, Price JC, Meltzer CC, Fabio A, Frank GK, Kaye WH. 5-HT_2A Receptor Binding is Increased in Borderline Personality Disorder. Biol Psychiatry 2007;62:580-7. doi:10.1016/j.biopsych.2006.10.022.
80. Harvey JA, Quinn JL, Liu R, Aloyo VJ, Romano AG. Selective remodeling of rabbit frontal cortex: relationship between 5-HT_2A receptor density and associative learning. Psychopharmacology (Berl) 2004;172:435-42. doi:10.1007/s00213-003-1687-4.
81. Nau F, Miller J, Saravia J, Ahlert T, Yu B, Happel KI, et al. Serotonin 5-HT₂ receptor activation prevents allergic asthma in a mouse model. Am J Physiol - Lung Cell Mol Physiol 2015;308:L191-8. doi:10.1152/ajplung.00138.2013.
82. Glebov K, Löchner M, Jabs R, Lau T, Merkel O, Schloss P, et al. Serotonin stimulates secretion of exosomes from microglia cells. Glia 2015;63:626-34. doi:10.1002/glia.22772.
83. Kraehenmann R, Preller KH, Scheidegger M, Pokorny T, Bosch OG, Seifritz E, et al. Psilocybin-Induced Decrease in Amygdala Reactivity Correlates with Enhanced Positive Mood in Healthy Volunteers. Biol Psychiatry n.d. doi:10.1016/j.biopsych.2014.04.010.
84. Catlow BJ, Song S, Paredes DA, Kirstein CL, Sanchez-Ramos J. Effects of psilocybin on hippocampal neurogenesis and extinction of trace fear conditioning. Exp Brain Res 2013;228:481-91. doi:10.1007/s00221-013-3579-0.
85. MacLean KA, Johnson MW, Griffiths RR. Mystical experiences occasioned by the hallucinogen psilocybin lead to increases in the personality domain of openness. J Psychopharmacol Oxf Engl 2011;25:1453-61. doi:10.1177/0269881111420188.
86. Grob CS, Danforth AL, Chopra GS, et al. Pilot study of psilocybin treatment for anxiety in patients with advanced-stage cancer. Arch Gen Psychiatry 2011;68:71-8. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2010.116.
87. Johnson MW, Garcia-Romeu A, Cosimano MP, Griffiths RR. Pilot study of the 5-HT_2AR agonist psilocybin in the treatment of tobacco addiction. J Psychopharmacol (Oxf) 2014:269881114548296. doi:10.1177/0269881114548296.
88. Bogenschutz MP. Studying the effects of classic hallucinogens in the treatment of alcoholism: rationale, methodology, and current research with psilocybin. Curr Drug Abuse Rev 2013;6:17-29.
89. Hendricks PS, Johnson MW, Griffiths RR. Psilocybin, psychological distress, and suicidality. J Psychopharmacol (Oxf) 2015;29:1041-3. doi:10.1177/0269881115598338.
90. Preller KH, Pokorny T, Hock A, Kraehenmann R, Stämpfli P, Seifritz E, et al. Effects of serotonin 2A/1A receptor stimulation on social exclusion processing. Proc Natl Acad Sci U S A 2016. doi:10.1073/pnas.1524187113.
91. Carhart-Harris RL, Bolstridge M, Rucker J, Day CMJ, Erritzoe D, Kaelen M, et al. Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: an open-label feasibility study. Lancet Psychiatry 2016. doi:10.1016/S2215-0366(16)30065-7.
92. Uchida-Kitajima S, Yamauchi T, Takashina Y, Okada-Iwabu M, Iwabu M, Ueki K, et al. 5-Hydroxytryptamine 2A receptor signaling cascade modulates adiponectin and plasminogen activator inhibitor 1 expression in adipose tissue. FEBS Lett 2008;582:3037-44. doi:10.1016/j.febslet.2008.07.044.